新藥介紹：Linagliptin（Trajenta）

一、前言

國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federarion, IDF)統計資料指出，2011年全世界20-79歲的44億成年人口中，糖尿病盛行率為8.5%，醫療保健支出至少四千多億美元，占該年齡層總醫療保健支出的11%；在台灣，糖尿病盛行率更高達9.6%；且根據IDF的預估，2030年全球糖尿病盛行率將增加至8.9%，相當於5億5千多萬人。雖然，半個多世紀以來胰島素及諸多口服降血糖藥陸續問市，但多數病人仍然難以將血糖控制到目標值(Hb A1C <7%)，尤其許多降血糖藥物有低血糖及體重增加的副作用，這可能造成病人對「積極」的血糖控制怯步。

二、Linagliptin 作用機轉與特性

葡萄糖的體內恆定與體內諸多荷爾蒙息息相關，其中，GLP-1(glucagon-like peptide-1)在生理上的角色包括:促進葡萄糖依賴型胰島素分泌、恢復對血糖上升的第一相及第二相胰島素反應、延緩胃排空速率、抑制餐後昇糖素的分泌與降低食慾，但GLP-1在體內會快速被dipeptidyl peptidase IV(DPP4)分解，導致半衰期僅1到2分鐘，DPP4 inhibitor能抵抗DPP4分解GLP-1，正好可克服GLP-1半衰期過短的困境。目前國內上市的DPP4 inhibitors包括sitagliptin (Januvia)、saxagliptin (Onglyza)、vildagliptin (Galvus)、linagliptin (Trajenta)，本文介紹的linagliptin (Trajenta)與其他三種DPP-4抑制劑的不同點在於具有xanthine-based結構，此特殊結構使得linagliptin可以直接跟DPP-4 酵素的活性位點結合，因此對DPP-4有較高專一性，且較不會抑制DPP-8、DPP-9的活性(表一)。

三、藥物動力學

吸收與藥物血中濃度
Linagliptin的絕對生體可用率為30%，且不受食物影響，因此，linagliptin可與餐併服或空腹服用。第二型糖尿病病患口服5mg linagliptin後約1.5小時會出現最高血漿濃度(Cmax 8.9 nmol/L)，總平均曲線下面積(Area Under the Curve, AUC) 為139 nmol.h/L。以QD方式服藥到第三天(第三劑)即可達到穩定血中濃度(plasma steady-state Cmax)。

分佈
靜脈注射單劑linagliptin 5mg後的平均擬似分佈體積(mean apparent volume of distribution)為1110L，而血漿中蛋白質結合率為70-99%，與藥物血中濃度有關，即當血中濃度為1 nmole/L時，蛋白質結合率達99%，但當血中濃度≧30 nmole/L時，蛋白質結合率會降低至75%到89%，換言之，在高濃度時，DPP-4會完全飽和，此時linagliptin的蛋白質結合率只有70%到80%。即便病患肝腎功能受損，也不會改變藥物的血漿中蛋白質結合率。

代謝及排泄
Linagliptin經口服後，約90%會以原型由腸肝系統(80%)或尿液(5%)排出，僅少部份會被代謝為不具藥理活性的代謝物。穩定狀態時腎臟清除率為70mL/min，腎功能正常乃至於嚴重腎功能不全的第二型糖尿病患者，其藥物腎臟清除量都低於口服劑量的7%，因此，腎功能不全病患無需調整劑量。相較於健康受試者，肝功能不全(Child-Pugh A、B或C)的病患體內的藥物暴露程度(AUC)與健康個體相比，沒有達到需要調整劑量的規定，因此，對於肝功能不全的病患服用此藥時不需調整劑量。

四、藥物交互作用

Linagliptin為CYP3A4及P- glycoprotein (P-gp)的受質，併用強效CYP3A4誘發劑 (例如: carbamazepine、phenobarbital、phenytoin、rifampin)或 P-gp誘發劑 (例如:rifampin、St John‘s wort)，可能降低linagliptin 的藥物血中濃度及暴露量，研究指出，每日併用linagliptin 5 mg及rifampin 600 mg使血中濃度達到穩定狀態，可能導致linagliptin的最高濃度(Cmax)及血漿中的曲線下面積(AUC)分別減少44%及40%，因此，linagliptin不建議併用強效CYP3A4誘發劑。

五、特殊族群的劑量調整

Linagliptin可單獨使用，亦可與sulfonylurea、metformin、thiazolidinedione 併用，建議劑量為5 mg，與sulfonylurea併用時較易發生低血糖，需減低劑量；如上所述，肝、腎功能不全者無須調整劑量，但若與強力CYP3A4或P-glycoprotein誘導劑併用，可能導致療效不如預期，建議改用其他降血糖藥物。對於懷孕婦女，linagliptin的FDA懷孕分級為B級，但因為缺乏在此族群的有效性及安全性相關資料，不建議用於孕婦(胰島素目前仍為此族群的首選藥物)。

六、副作用

Linagliptin可能的副作用包括:低血糖(單獨使用 <1% ~ 7%、併用sulfonylurea則為15% ~ 23%、併用metformin <1%、pioglitazone <1%)；頭痛(6%)、高尿酸血症(3%)、血脂異常(3%)、體重增加(2%)、便秘(2%)、泌尿道感染(3%)、關節痛(6%)、背痛(6%)、鼻咽炎(6% ~7%)、咳嗽(2%)。

七、藥物比較

目前，在國內已上市的DPP-4 inhibitor有sitagliptin (Januvia)、saxagliptin (Onglyza)、linagliptin (Trajenta)、vildagliptin (Galvus)，上述藥物療效相近(單獨使用約降低HbA1C 0.4%~1%、合併其他降血糖藥則約降低HbA1C 0.7%~1.2%)(表二)，但僅sitagliptin (Januvia)被核准可併用胰島素。Sitaliptin常用劑量為100mg QD，用於腎功能不全病患須調整劑量，當CrCl 30~ 50 mL/min時，建議劑量為50mg QD，CrCl < 30 mL/min建議降低劑量為25mg QD；Saxagliptin常用劑量為5mg QD，但因由肝代謝、腎排除，故用於中、重度腎功能障礙 (CrCl< 50mL/min)或併用強效CYP450 3A4抑制劑(ketoconazole, atazanavir等)時，劑量需調低為2.5mg QD；Vildagliptin常用劑量為50mg BID，肝功能不全的病人(ALT or AST > 2.5倍)及中重度腎功能不全或洗腎患者不建議使用。健保給付價分別為Sitagliptin (30.3元)、saxagliptin (28.7元)、linagliptin (30.3元)、vildagliptin (15.1元)。

在一為期104週的隨機、雙盲、以glimepiride為控制組的不劣勢研究中，共收納1527名罹患第二型糖尿病且先前使用metformin但血糖控制不佳的病人，在第52週發現，接受linagliptin/metformin及glimepiride/metformin治療的兩組病人在血糖控制改善的幅度相近(無統計上顯著差異)。在接受metformin單獨療法的導入期後，受試者HbA1c介於6.5%~ 10%，將這些受試者隨機分派為linagliptin 5 mg (n=766)及glimepiride 1~4 mg (n=761)兩組(兩組均合併metformin至少1500mg)，在治療52週後，兩組皆可使HbA1c較基準點(7.7%)降低分別為0.4%及0.6% (97.5% CI, 0.1%~0.3%)；在體重改變方面， linagliptin/metformin 組降低1.1kg相較於glimepiride/metformin組的體重增加1.4kg，達到統計上的顯著差異(p<0.0001)；另外，研究指出使用linagliptin相較於glimepride有顯著較低的低血糖發生率( p<0.0001)，並且在心血管事件的發生率也較低(relative risk 0.46, 95% CI 0.23-0.91, p=0.0213)。

八、結論

相較於其他DPP-4 inhibitors，linagliptin有獨特的藥物動力學及藥效學特性，但到底哪個藥物對病人是最適當的選擇仍無定論，醫療人員應針對病人制定個人化的治療計畫，評估時可考量藥物的動力學特性、有效性、安全性、花費及可能的藥物交互作用。

表一、Main pharmacodynamic properties of dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitors

 

表二、Effect of dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitors on glycaemic control as measured by HbA1C.

 

表三、Comparison among dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitors: chemistry, pharmacokinetics, efficacy and safety

九、參考資料

1.http:// www.idf.org/diabetesatlas/
2.Gallwitz B. Rosenstock J, et al: 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 380(9840):475-83, 2012 Aug 4.
3.Linagliptin (Trajenta®) 仿單
4.Uptodate
5.Micromedex
6.Baetta, Roberta, et al: Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences. Drugs. Volume 71(11), 30 July 2011, pp 1441-1467.