專題：帕金森氏症與治療藥物多巴胺致效劑

帕金森氏症(Parkinson’s disease，簡稱PD)名稱源於英國醫師詹姆斯帕金森（James Parkinson）在1817 年發表了一篇「顫抖性痲痺」論文（An Essay on The Shaking Palsy），文中描述此種失能性疾病主要典型症狀為震顫與麻痺，此疾病便以發現者命名之。

帕金森氏症是一種慢性、進行性的神經退化性疾病，發病年齡層很廣，但大多好發於50-80 歲，罹病率隨年齡增長而增加，65 歲以上發病率為1 %，85 歲以上則為2 %。帕金森氏症是一種複雜的疾病，除了運動系統異常外，還包括神經、精神及其他非運動之異常表現，主要特徵為震顫、運動遲緩、僵硬及姿勢不穩(晚期症狀)等。這些特徵症狀目前相信是基底核內黑質的多巴胺神經元逐漸減少的結果。當多巴胺神經元減少了約70-80 %時，病人就會有帕金森氏症的症狀發生。

帕金森氏症的藥物治療

PD 診斷確立後不一定必須馬上投予藥物治療，而要視疾病影響日常生活功能的程度而定，藥物選用部份主要依病人功能喪失程度、年齡和臨床症狀來進行。PD 藥物治療可分為神經保護劑 (neuroprotective drugs) 和症狀治療藥物。事實上目前大部分所使用的藥物仍以症狀治療為主，這些藥物並無法緩解或反轉疾病的進程。目前主要用於症狀治療的藥物包括levodopa、MAO B 阻斷劑(monoamine oxidase inhibitors B)、多巴胺致效劑(dopamine agonists，簡稱DAs)、COMT 抑制劑(catechol O-methyltransferase agonists)、抗膽鹼藥物(anticholinergic agents)和amantadine。Levodopa 或多巴胺致效劑是PD 早期運動症狀 (motor symptoms) 治療的基石，根據一份專科醫師對PD 藥物治療選用問卷調查研究結果顯示，61 %的專科醫師對初期的PD 會先以DAs 進行治療，其中39 %的醫師會單獨使用，22 %的醫師則合併levodopa 共同治療，隨疾病進展，即使是PD 後期治療，DAs 的使用也占有相當的份量¹。

Dopamine agonists (DAs)於帕金森氏症之使用及相關研究

DAs 分為non-ergot DAs 和ergot-derived DAs。 Non-ergot Das 類藥品有pramipexole(Mirapex®) 、ropinirole (Requip®) 和 rotigotine (Neupro®) 。Ergot-derived DAs 如bromocriptine、cabergoline、dihydroergocryptine、lisuride 和 pergolide，雖於臨床上使用多年，但此類藥物尤其是cabergoline 和pergolide，有引起身體構造如心臟(瓣膜)、肺和腹部纖維化的不良反應發生的案例，特別是在長期使用下。因此歐洲藥品管理局（The European Medicines Agency，EMA）曾於2008 年發佈相關藥品的使用方式限制² 。而禮來藥廠所研發的pergolide 則於2007 年已自願於美國下市。Pergolide 和cabergoline 引起心臟瓣膜纖維化的機轉可能與瓣膜上5-HT 2B 羥色胺受體活化，導致瓣膜組織過度增生有關3。

DAs 藉由直接刺激腦部紋狀體 (striatal) dopamine 接受體，釋出神經傳遞物質dopamine，可增加突觸間dopamine 的濃度。 DAs 治療效果並非馬上可見，一般預期效果產生約需時4-8 星期。目前比較這些DAs 藥物間療效差異之研究不多，且結果並無明顯差異⁴。以口服途徑投與DAs 治療，一般維持治療之使用方式為一天至少服用三次。DAs 發生的副作用症狀與levodopa 相似，包括噁心、嘔吐、嗜睡、姿勢性低血壓、精神錯亂和幻覺。根據一統合分析的統計資料顯示，相較於levodopa，DAs 較少發生運動困難(dyskinesia)、肌張力不全症（dystonia）和藥效波動（motor fluctuations），然而其他非運動(non-motor) 副作用包括水腫、嗜眠、便祕、暈眩、幻覺和噁心，則有較高發生率，也因此DAs 常造成病人治療中斷， 然此統合分析內的各研究資料並不完全一致⁵。

通常以最低初始劑量開始，並於數星期間緩慢調整給藥劑量，多半可避免DAs 不良反應發生，而且當病人對其中一種DAs 無法耐受時不代表對其他DAs 有相同結果。DAs或levodopa 都可改善病人的運動功能，但長期使用levodopa，抗帕金森氏症的效果會慢慢變弱，且易併發嚴重運動障礙和藥效波動現象，從而限制了病人的身體及社交活動。由於使用DAs 可延遲病人開始使用levodopa 治療的時間，因此大部份專家建議，小於65 歲的病人使用DAs，大於65 歲的病人則使用levodopa。如果病人正使用levodopa 治療，當開始加入DAs 時，則須降低20 % - 30 % 的levodopa 劑量⁶。

與其他抗帕金森氏症藥物的使用相同，老年人和癡呆患者較容易發生精神方面的副作用。但也有越來越多的證據顯示，少部分服用此類藥物的病人可能會有多巴胺治療劑上癮的問題，甚至會超過原本使用於控制運動行為障礙的藥量或行為失調的症狀產生，例如病態賭博、強迫購物、對性行為或藥物渴求及重覆一些無意義的動作，此種症狀稱為多巴胺失調症候群(dopamine dysregulation syndrome，簡稱DDS)。DDS 典型發生於帕金森氏症較年輕就發作的男性病人族群，發生率約3-4 % ⁷，一般相信與人格特質、潛在基因影響以及PD 相關認知功能障礙有關。DAs 造成強迫行為之病理機制目前尚未釐清，初步研究顯示可能與多巴胺失調有關。人類的大腦中有一個獎賞系統位於中腦，由多巴胺神經元組成，其功能障礙和成癮行為有關，所以目前猜測dopamine 藥物造成患者強迫行為之機轉，可能和該區域之opamine 接受體被過度刺激有關。雖然目前並無良好的DDS 治療研究，但降低劑量或停止服用多巴胺致效劑後，強迫行為可能會得到改善，若降低劑量後仍無法獲得改善，則可考慮使用抗精神病藥物如clozapine 或quetiapine^4,7治療。

結論

帕金森氏症病人之照護是一具挑戰的任務，醫療人員在病人的初期診斷、治療及教育上每個階段都扮演重要的角色。病人照護內容應包括檢視病人用藥，排除藥物引起帕金森氏症的可能性，及提供病人教育及協助初期和後續治療的選擇，並進一步調整適當的個人藥物劑量，提供改善多巴胺致效劑的藥物不良事件和疾病併發症處理的方法。

參考資料：
1. Fargel M, Grobe B, Oesterle E, et al. Treatment of Parkinson’s Disease: a survey of
patients and neurologists. Clinical Drug Investing 2007;27(3):207-18.
2. http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document...
ived_dopamine_agonists_31/WC500011445.pdf.
3. Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007;356(1):6.
4. http://www.uptodate/Pharmacologic treatment of Parkinson disease.
5. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, van Hilten J , et al. Dopamine agonist therapy in early
Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD006564.
6. Teresa SD, et al (2007). Pharmacotherapy Self Assessment Program 6th. Book 3.ACCP.
7. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its
epidemiology, mechanisms and management. CNS Drugs. 2009;23(2):157-70.