原發性副甲狀腺機能亢進引發高鈣血症之治療原則

病例報告

一位57 歲女性，主訴有間歇性上腹部疼痛的問題並且持續二到三年。近兩個月來腹痛加劇，並伴隨有食慾不振、便秘、虛弱等症狀，因此前來成大醫院門診就醫。生化檢驗數值發現血鈣(13.4 mg/dL)與副甲狀腺素(parathyroid hormone，PTH)偏高，伴隨著低血磷，並緊急輸注normal saline (200 mL/hr)，以促進病人鈣的排除。

經檢查後發現病人副甲狀腺疑似長了一顆約2.5 公分的腺瘤，診斷為原發性副甲狀腺機能亢進，並且引發高鈣血症。建議手術切除異常的副甲狀腺瘤，但病人並不願意進行手術，嘗試以其他替代療法進行控制。本文將藉此病患介紹原發性副甲狀腺機能亢進、其所引發的高鈣血症的治療原則，以及當病患不願意或是無法進行手術時，新藥cinacalcet 所扮演的角色。

流病學資料

原發性副甲狀腺機能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)是一常見的內分泌異常疾病。根據文獻，發生率大約每十萬人口中每年有25-30 人次，好發於50 至60 歲間；女性多於男性，尤其為停經後的婦女。在病理組織學上，約80-85%的病患是單一腺瘤(parathyroid adenoma)所引起的，15%為副甲狀
腺增生(parathyroid hyperplasia)，只有不到1%的病例是由於腺癌(parathyroid carcinoma)所導致。

高鈣血症

高鈣血症(hypercalcemia)是一種常見的代謝異常疾病，造成的原因可能是因為藥物，如thiazide 類利尿劑及鋰鹽；內分泌疾病，如甲狀腺亢進、嗜鉻細胞瘤；維生素A 或D 中毒或肉芽腫病(granulomatous disease)等。然而，大於90%的高鈣血症是由PHPT 與惡性腫瘤所導致。

人體主要透過PTH，維生素D 及抑鈣素(calcitonin)的調節以維持血鈣的恆定：當人體血鈣濃度過低時，副甲狀腺分泌PTH，促使骨骼釋放出鈣，並增進腎臟對於鈣的再吸收；同時也刺激腎臟活化維生素D，以增進小腸對鈣的吸收。然而當血鈣濃度太高時，甲狀腺則會分泌抑鈣素促進血液中過多的鈣儲存於骨骼。因此當PHPT 病人產生過多的PTH，將導致血鈣上升。

大於80%的PHPT 病患是以無明顯或是輕微臨床症狀的高鈣血症來表現。受影響的器官以骨骼、腎臟為主，也會影響神經肌肉、腸胃道、甚至精神意識。病人容易因為尿鈣過高罹患尿路結石(urolithiasis)，或是過度的骨質再吸收造成骨質疏鬆症(osteoporosis)；嚴重時可能引起骨膜下再吸收(subperiosteal reabsorption)和骨骼囊泡(cyst)的形成，甚至頭蓋骨上會呈現出「胡椒鹽」(pepper and salt)樣貌。不過隨著高鈣血症的早期診斷，這些放射線學上的骨骼異常已逐漸減少發生。

臨床評估

人體99%的鈣存在於骨骼中，其餘在細胞外液中。而細胞外液中約45%為結合狀態；90%結合於白蛋白(albumin)，10%結合於球蛋白，只有54%才是真正有生理活性的游離鈣。然而藉由生化檢查所測量者為總血鈣並非游離鈣，因此數值將受血中蛋白濃度影響，需透過校正以修正其血鈣值。總血鈣[修正值(mg/dL)]=總血鈣[測量值(mg/dL)]+0.8x[4.0-血中albumin 濃度(g/dL)] (正常範圍：約8.5-10.5 mg/dL)。依照檢驗數據高鈣血症可分為輕度10.5-12 mg/dL、中度12-14 mg/dL、及重度>14 mg/dL。當發現病人血鈣過高時，應隨即測量血中PTH 濃度以鑑別診斷其原因。

高鈣血症的病人臨床表徵為疲倦、憂鬱、認知障礙、肌肉無力、骨質疏鬆、便秘、噁心、嘔吐、食慾不振、貧血、高血壓，較嚴重者會有囊狀纖維性骨炎(osteitis fibrosa cystica)、胰臟炎、腎結石、心律不整等症狀。有些甚至會有帶狀角膜病變(band keratopathy)，不過並不常發生。症狀之輕重隨血鈣之高低程度及時間長短而異，血鈣越高、時間越長，各身體系統受害越嚴重。血鈣調節系統相互影響之下形成惡性循環，可能導致危及生命的併發症。因此遇到高鈣血症的病人時，除了找出造成病人血鈣上升的原因外，積極的控制病人的血鈣也是相當重要的。

處理原則(一)：副甲狀腺切除手術

除了控制血鈣之外， PHPT 最根本的治療就是進行副甲狀腺切除手術(parathyroidectomy)。一般而言，只要有症狀的病人通常會建議進行手術切除；根據2008年「Guideline for Parathyroid Surgery」提及幾項準則(表一)，無症狀的病人只要符合其中一項即建議病人進行手術。對於不願意或是無法進行手術的病人，需每年監測血鈣與肌酸酐濃度，以及每一到兩年監測骨密度。進行副甲狀腺切除手術的病人，由於PTH短時間驟降，導致骨骼快速將血中的鈣、磷、鎂等離子攝入骨骼中，可能造成血鈣低於8.5 mg/dL 的情況發生， 稱為hungry bone syndrome。

根據文獻，切除的腺瘤較大、年紀較大、術前的血中尿素氮與肌酸酐濃度異常等，都是造成hungry bone syndrome的可能危險因子，需在術後更密切的觀察其血鈣的變化。術前的血鈣與PTH濃度的高低，與術後是否發生hungry bone syndrome則沒有太大關聯性。Hungry bone syndrome通常發生在術後第三天，並且可能持續幾週到幾個月不等。需依照病人的情況適時給予鈣片及維生素D的補充，使血鈣維持在正常範圍內。

表一、Guideline for Parathyroid Surgery, 2008

本表摘錄並修改自J Clin Endocrinol Metab 2009;94:335-9

處理原則(二)：控制高鈣血症

PHPT最主要的表現為高血鈣，因此需將病人的血鈣控制在正常範圍內，以免因血鈣過高而導致危及生命的併發症。主要可以透過促進鈣在腎臟的排除、減少骨骼再吸收、以及抑制腸道吸收鈣等機轉達到降低血鈣的效果。一般常規的治療有：
(1) Normal saline：當病人血鈣高於14 mg/dL 或是有症狀時，以200-300 mL/hr輸注，能促進鈣在腎臟的排除，但同時要小心造成病人體液過量或肺水腫的情況發生，必要時可搭配furosemide一起使用。
(2) Furosemide：主要是輔助normal saline的療法，確定體液補足或是病人有心衰竭病史者，可以搭配使用。低劑量(10-20 mg IV QD)可用於緩解因normal saline補過量而導致的水腫，而大劑量(80-100 mg/1-2 hr IV)搭配大量體液的補充(10 L/day)能達到促進鈣排除的效果，但會導致病人排尿的次數過多，因此臨床上的實用性不大。使用furosemide的同時，需注意病人血鉀、血鎂與體重的變化，以免發生脫水現象而惡化高鈣血症。
(3) Calcitonin：建議劑量為 4-8 Units/kg IVD (500 mL normal saline >6hr)，開始作用快但作用時間短，常在連續使用二到三天會發生作用漸減的現象(tachyphylaxis)，因此只適合短時間給予。
(4) Bisphosphonates：開始作用慢但持續控制血鈣的時間較長，因此若與calcitonin併用可達截長補短的效果。值得注意的是使用bisphosphonates需考慮可能的風險與療效，並依據病人的腎功能進行調整劑量(表二)。
(5) 治療嚴重或是有症狀的高鈣血症病人時， 則可同時併用normal saline 、calcitonin、bisphosphonate。唯furosemide則需視情況使用。

表二、成大醫院抑鈣素、雙磷酸鹽類藥品及其腎功能調量原則

新一代降血鈣藥物

Cinacalcet (Sensipar® 30 mg/tab，90 mg/tab)在2004 年美國FDA核准用於透析患者的次發性副甲狀腺機能亢進，以及副甲狀腺腺癌。然而在2011 年2 月核准用於PHPT 引發之嚴重高鈣血症且無法進行手術切除的病人。目前國內在2010 年1 月取得藥品許可證的品項為銳克鈣錠(Regpara® 25 mg/tab、75 mg/tab)，而適應症為治療透析患者的次發性副甲狀腺機能亢進。

Cinacalcet是一個calcium-sensing receptor agonist，也具擬鈣劑(calcimimetic agent)特性能直接作用在副甲狀腺細胞的鈣離子受器上，增加其對於血鈣的感受性，進而減少PTH的製造與分泌。對於PHPT的治療，建議以低劑量30 mg BID為起始劑量，每二到四週逐漸增加劑量至60 mg BID、90 mg BID、90 mg TID或QID，直到血鈣達正常值範圍，則視為維持劑量，最大劑量可達360 mg/day。初次使用或每次調整劑量時皆需要監測病人血鈣與PTH值，以免病人血鈣過低。此藥物不可剝半，與食物併服生體可用率高。根據臨床試驗結果，最常發生的副作用為噁心、嘔吐、腹瀉，須注意可能導致病人脫水而惡化高鈣血症。

臨床實證

根據Faggiano 等人在2011 年的回溯性研究，共收入23 位PHPT 病人持續觀察24 個月，血鈣基本值平均為11.1 mg/dL，PTH 值介於120-140 pg/mL，腺瘤平均大小為1.54 公分，使用cinacalcet 的初始劑量是30 mg QD。

作者發現病人在持續使用cinacalcet 三個月後，血鈣明顯降低至10.5 mg/dL 以下，並穩定的維持在正常範圍內；而PTH 則是在使用六個月後有明顯的降低，並有43%的病人降到正常值(圖一)。在追蹤的期間只有三分之一的病人需要將劑量往上增加到30 mg BID 以上，其餘的病人在使用30 mg QD 即可有效的
將血鈣與PTH 值控制在正常範圍且維持24 個月。

圖一、Cinacalcet 對於PHPT 病人的降血鈣與PTH 效果

本圖擷取並修改自Endocrine 2011;39:283-7

總結

手術切除腺瘤是治療PHPT 最根本有效的方法。除此之外，積極控制病患血鈣也很重要。治療嚴重或是有症狀的高鈣血症病人，建議併用normal saline 、calcitonin 、bisphosphonate。對原發性副甲狀腺機能亢進的病人而言，進行副甲狀腺切除手術是最根本的治療，但要注意術後可能發生的低血鈣現象，須適時給予鈣片與維他命D 的補充。當病人拒絕進行副甲狀腺切除時，cinacalcet 是一個長期有效的治療選擇，能將病人的血鈣與PTH 值控制在正常範圍內。

參考文獻

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