人類免疫缺乏病毒感染的治療 - 30年回顧與更新

一、引言

由於免疫力低落，而引起各種症狀的疾病，稱為後天免疫缺乏症候群（Acquired immunodeficiency syndrome；AIDS）俗稱愛滋病，自1982年被命名至今已屆30年，從最初發現時的不治之症到發展出六大類抗病毒藥品使感染得以控制，病患能長期存活，本文將回顧治療演進與簡介成人愛滋病毒感染治療建議。

人類免疫缺乏病毒（Human immunodeficiency virus；HIV）分HIV-1及HIV-2兩型，HIV-2分佈在西非，傳染性低、臨床惡化慢，而HIV-1造成全球的流行，是本文討論的對象。HIV透過性行為、血液製劑、輸血、靜脈藥癮共用針頭、稀釋液、生產等途徑傳染，HIV侵犯人類免疫系統，隨著免疫功能破壞，病毒量升高，免疫功能下降至某個程度時，開始出現伺機性感染或惡性腫瘤，此即進入愛滋病發病的階段，最後可能死於各式各樣感染或疾病。

二、愛滋病的發現

1981在美國發現五名健康年輕人罹患罕見的肺囊蟲肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP），肺囊蟲肺炎一般發生於免疫機能低下的病患，而這些患者除肺炎外也出現其他免疫力低下症狀。1983此病毒被分離出來，命名人類免疫缺乏病毒。

1986-1990－HIV治療曙光乍現

第一個用於治療HIV是Zidovudine，屬核苷酸反轉錄酶抑制劑（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI），NRTI能與病毒之反轉錄酶結合，使反轉錄酶失去功能或直接加入病毒的DNA鏈中而終止其增長。1960年代ZDV研發用於治療癌症，因血液副作用太大被束之高閣。直至1987年，專家對於HIV感染仍是束手無策，試遍諸藥，於臨床試驗時發現ZDV療效十分顯著，試驗進行了六個月就中止，立即核准上市用於治療愛滋病。當時建議劑量Zidovudine 400mg/ Q4H。

一粒Zidovudine為100 mg，因此病患每天需服用24顆，共2400毫克。高劑量下，產生嚴重的副作用：噁心、腹瀉、貧血，四小時一次服藥頻次意謂白天工作找空檔、夜晚中斷睡眠起來服藥。隨著對藥物越來越了解，Zidovudine目前300mg/BID使用，總劑量600mg，僅是當年的四分之一，副作用也跟著降低。現在還有Zidovudine與Lamivudine複方：Combivir每天早晚各服一粒，用藥更簡化。

1991-1995年－HIV抗藥性出現，危機與轉機

服用ZDV的病人當中，漸漸的出現抗藥性，後來在未服藥的患者中也驗出抗藥性。此後新藥接二連三的被研發，核准使用治療愛滋病。1989-Didanosine，1991-Zalcitabine，1993-3TC，1995-Saquinavir。Saquinavir是蛋白酶抑制劑（Protease inhibitors，PI）機轉是透過抑制HIV病毒蛋白酶，防止病毒顆粒成熟，造成無感染性病毒顆粒生成。在此之前都屬NRTI，這段時期，專家嘗試著ZDV合併ddI或ddC，療效雖佳但屬同一機轉，抗藥性問題仍然普遍而棘手。PI類藥物的出現提供另一個抗病毒作用標的，促成後來多重藥物治療的可行性。

1996-2000－多重藥物治療

1995年何大一博士提出若在HIV感染早期就使用多重藥物合併治療，有可能治癒HIV感染。由於結合多重藥物治療，和調配雞尾酒的概念近似，後來被暱稱為「雞尾酒療法」。1996年到2000年間又有不少新藥上市：第三類非核苷酸反轉錄酶抑制劑（Non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI）：Nevirapine、Efavirenz及NRTI的Abacavir，及若干種PI。這段期間專家嘗試各種藥物的排列組合，希望找出最適當的治療處方，經過這幾年的臨床使用經驗，對HIV的治療有了以下比較完整的共識：
1、不同機轉藥物合併使用能有效控制感染，但似乎沒有那種組合的效果遠勝於其他組合。
2、早期治療弊多於利。提前治療除了服藥對生活品質造成影響外，還有提前承受副作用、醫療花費增加的問題。而CD4降到多少(免疫力被破壞到多少)再開始治療是後來臨床研究的重點。
3、治癒目標仍無法達成，患者須終身服藥。
4、服藥不規則容易出現抗藥性。
抗藥性可能導致同一類所有藥物都不能使用。在20世紀末HIV藥物只有三大類，倘若出現抗藥性，就面臨無藥可用的困境。 此時期局勢逆轉，在抗病毒藥物的治療下，許多愛滋發病者多能順利出院於門診追蹤，只要規律服藥控制，愛滋病如同慢性病一樣。

2000-2006－簡單過生活

處方改良，服藥更方便，1997年有Zidovudine/ Lamivudine（Combivir）、2004- Abacavir/Lamivudine（Kivexa）及Tenofovir/Emtricitabine (Truvada)複方藥物上市。 Kivex及Truvada無飲食限制，一天服用一粒，若搭配Efavirenz，就成為顆粒數最少的處方。病毒能控制，服藥不再困難，此時卻發現病患開始有心血管疾病、高血脂、高血糖、脂肪移位等新陳代謝問題，可能跟長期使用抗病毒藥物有關，這都變成HIV感染者的健康隱憂。

2006-2012－治療與預防的新希望

2007年以前，抗病毒療法需從第一線的三大類藥品中選二種出來使用，第一次發生抗藥性，可換藥更改處方，若再度發生抗藥性，就會面臨無藥可用。後來有第四類Fusion inhibitors- Enfuvirtide（Fuzeon）注射劑，Fusion inhibitors使HIV病毒無法與CD4細胞融合，進入宿主細胞內。此藥需每天兩次皮下注射，因注射不方便及注射部位易發生紅腫、疼痛、硬結，多數患者無法配合給藥，第三度抗藥性就產生。為了因應HIV抗藥性2007年美國FDA加速核准了第五類CCR5 antagonist -Maraviroc和第六類藥物Integrase inhibitor -Raltegravir上市。

CCR5 antagonist抑制HIV進入CD4細胞的輔助受器CCR5，第六類Integrase inhibitor則是透過干擾HIV的integrase（融合酶）進而抑制HIV嵌入染色體過程。此二種皆為口服藥，即使已對前四類藥物產生抗藥性的感染者，使用CCR5 antagonist或Integrase inhibitors仍有很高比例能控制好HIV病毒量並提升CD4。

2007年以前，抗病毒療法需從第一線的三大類藥品中選二種出來使用，第一次發生抗藥性，可換藥更改處方，若再度發生抗藥性，就會面臨無藥可用。後來有第四類Fusion inhibitors- Enfuvirtide（Fuzeon）注射劑，Fusion inhibitors使HIV病毒無法與CD4細胞融合，進入宿主細胞內。此藥需每天兩次皮下注射，因注射不方便及注射部位易發生紅腫、疼痛、硬結，多數患者無法配合給藥，第三度抗藥性就產生。為了因應HIV抗藥性2007年美國FDA加速核准了第五類CCR5 antagonist -Maraviroc和第六類藥物Integrase inhibitor -Raltegravir上市。CCR5 antagonist抑制HIV進入CD4細胞的輔助受器CCR5，第六類Integrase inhibitor則是透過干擾HIV的integrase（融合酶）進而抑制HIV嵌入染色體過程。此二種皆為口服藥，即使已對前四類藥物產生抗藥性的感染者，使用CCR5 antagonist或Integrase inhibitors仍有很高比例能控制好HIV病毒量並提升CD4。

相較於治療藥物推陳出新，HIV預防至今不理想。美國國家研究院在泰國的疫苗臨床試驗於2011年發表結果，挑選16420愛滋檢測都呈陰性反應的男女志願者，平分兩組，接種疫苗組合採用prime-boost 策略（prime-boost vaccination regimen），第一種疫苗啟動免疫系統攻擊病毒，第二種疫苗則加強免疫反應。ALVAC-HIV (vCP1521)於第0、4、12、24週時肌肉注射，HIV-1 gp120 AIDSVAX B/E於第12、24週給藥，追蹤三年發現能讓感染HIV的風險降低31.2%，結果不理想，但總算是跨出第一步。 愛滋病治療日新月異，治療共識由早期半年更新一次至近年來一年一版，我們需隨時留意新的治療趨勢，以下為整理自美國衛生部AIDSinfo 2012「Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents」及台灣疾管局「愛滋病檢驗及治療指引」第三版指引。

三、治療目標

就現有的藥物組合，即便將血液中的病毒量降低到儀器無法偵測到，仍無法完全根除體內的愛滋病毒，因此治療目標為降低HIV有關的臨床病症與延長存活率、提高生活品質、保有剩存的免疫功能、降低HIV傳染力。

成人愛滋病毒感染者之病毒量、CD4淋巴球數及相關檢驗

以CD4淋巴球數、病毒量為臨床治療與追蹤的依據，CD4淋巴球數用來評估患者目前免疫系統的狀況，病毒量檢驗可反應病毒複製情形以作為評估預後的參考，也作為評估藥物治療反應的基準。 目前尚不需服藥的患者，建議每3-6個月檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量。新開始服藥患者，於服藥前先檢驗CD4淋巴球數與病毒量，服藥一個月後再檢驗，此後若服藥穩定，第一年內每3-6個月檢驗一次，若病毒量檢驗均持續低於50 copies/mL達一年以上，每6個月檢驗一次CD4淋巴球數與病毒量即可。

如服藥後病毒量持續低於50 copies/mL，但因藥物副作用或簡化處方而更改用藥者，建議在更改用藥一個月後檢驗一次病毒量，爾後每6個月驗一次。治療效果不佳或患者服藥情況下病毒量回升，懷疑有抗藥性病毒產生時，可進行基因型抗藥測試。通常病毒量>1000 copies/mL較能檢出抗藥性。其他用來評估一般健康狀況的例行檢驗，包括：全血球計數、肝腎功能、尿液分析、梅毒血清測試、肝炎病毒檢驗、血脂肪與血糖、女性子宮頸抹片、懷孕試驗等，可用來評估是否需治療其他合併感染症、是否出現藥物副作用或相關併發症。

開始抗病毒藥物治療時機的建議

CD4淋巴球數和是否發生與免疫功能降低有關的病症是決定開始用藥的臨床參考指標。以下情況在與病人討論抗病毒藥物好處與可能的副作用後都應該盡快開始使用：
(1)發生愛滋病相關伺機性感染或腫瘤，詳見表1；
(2) CD4 < 350 cells/mm3;
(3) 懷孕婦女；
(4) 愛滋病毒感染相關症候群；
(5)有B型肝炎感染，且需要治療B型肝炎感染時。
對於特殊族群用藥考量和前述CD4淋巴球數考量不同，對於所有愛滋感染懷孕婦女，不管CD4淋巴球數，盡快開始標準三種抗病毒合併用藥，再配合時程進行剖腹產可大大降低新生兒感染率。

當病患併發愛滋感染相關的腎病變時，盡快開始抗病毒藥物治療可改善腎功能和蛋白尿。合併B型肝炎病毒感染的愛滋病毒感染者，發生急性肝炎和慢性肝炎併發症和因肝病致死的風險，較單純只有愛滋病毒感染的病患來得高，同時治療可以減少急性肝炎發作和降低慢性肝炎併發症的風險。

CD4淋巴球數介於350-500 cells/mm3間的感染者：經研究顯示，CD4淋巴球數介於350-500 cells/mm3時就提前治療相較於等到< 350 cells/mm3才開始治療，能降低HIV有關的臨床病症。HPTN 052則是大型跨國研究，顯示提早用藥介入能有效降低愛滋感染者傳染給未感染的性伴侶，基於上述好處與公衛理由2012年美國衛生部指引建議CD4淋巴球數介於350-500 cells/mm3是可開始用藥族群。至於CD4淋巴球數> 500 cells/mm3目前仍缺乏足夠證據支持早期用藥。

初次治療，抗病毒藥物建議組合

各類藥物建議服用劑量與頻次、食物的影響、保存、副作用、交互作用見表2-1到2-5。 初次治療抗病毒藥物組合以2種NRTI+1種NNRTI或2種NRTI（核苷酸反轉錄酶抑制劑）+1到2種PI，兼顧國內現有藥物種類，「愛滋病檢驗及治療指引」提出藥物組合建議如表3，台灣抗病毒藥物給付是由疾管局公務預算支付，自2011年6月Tenofovir（Viread）300mg/tab開放第一線使用，因此公告「首次用藥組合」增至11種，詳見表3註二。 表4、表5則是療效較首選或替代組合較差毒性較大，不建議使用或成為優先考慮的組合。以下討論各組合選用考量，請搭配藥物個別介紹表2-1到2-5及表三。

2種NRTI的選擇其中一個多以Lamivudine為主，原因是副作用少，缺點是易對M184V產生抗藥性，因此需再搭配Abacavir、Zidovudine、Tenofovir或Didanosine等。選擇依據：服藥顆粒數、用藥頻次、可能產生的不良反應，如複方Kivexa（Abacavir/Lamivudine）一天一次每次一顆或Combivir（Zidovudine /Lamivudine）一天兩次每次一顆，若選擇Lamivudine+Tenofovir顆粒數會較多。 Abacavir在西方人（高加索人）發生過敏反應風險較高因而未列首選藥品，此與基因型（HLA B*5701）有關。根據臺大醫院的臨床觀察與研究，國人發生Abacavir 過敏反應的機會大約在0.5%以下，有別於在西方人5-8%，是因國人帶有HLA B*5701的頻度很低。因此，國內將Abacavir + Lamivudine列為首選藥物。

Abacavir 過敏反應好發的時間約是開始使用藥物的2-4週，特別是10-14天左右，患者使用有Abacavir藥物組合時，需提醒病患發生任何不良反應時必須儘速與醫療人員聯絡。 使用Zidovudine /Lamivudine或Lamivudine+Tenofovir的病患若CD4淋巴球數低於200 cells/mm3，或者合併使用可能抑制骨髓功能的其他藥物，例如trimethoprim-sulfamethoxazole、ganciclovir、valganciclovir，或者同時使用治療腫瘤的化學治療藥物，需留心貧血的發生。本院備有的NRTI有Combivir、Kivexa、Tenofovir。 開始治療的首選藥物，應選用PI或NNRTI為組合成分之一，目前並無定論。選擇PI為成分之一好處為基因突變產生抗藥的屏障（genetic barrier）較高，不易發生抗藥性；可以保留NNRTI供往後使用。缺點是腸胃道不適、顆粒數多、食物限制、脂肪位移、血脂肪異常及胰島素抗性等新陳代謝副作用；而PI是肝臟代謝藥物CYP3A4酵素的受質和抑制劑，因此發生交互作用潛在風險高。PI都必須和低劑量的Ritonavir合併使用，藉由Ritonavir抑制所合併使用PI的代謝維持其較高的血中濃度。這些組合，包括；Atazanavir/Ritonavir (300/100)、 Darunavir/Ritonavir (800/100 mg)、Lopinavir/ Ritonavir (Kaletra)。

Kaletra在國內列為優先處方，但因常引起腸胃道不適、血脂肪升高在美國指引裡列為替代處方。Atazanavir建議用法 Atazanavir 300mg+ Ritonavir 100mg 一天一次使用，好處是抗病毒效果較Atazanavir 400mg/QD佳但耐受性差（易腸胃不適，長期使用可能出現高血脂）。Darunavir目前在台灣有三種劑型，分別是300mg、400mg、600mg，只有400mg於2011年7月開放至第一線用藥，初次用藥感染者：Darunavir 400mg/tab x 2顆搭配一顆Ritonavir 100 mg/cap。如果是出現「與Darunavir相關抗藥性」的感染者，則要使用Darunavir 600mg或300mg，這兩種劑量列為第二線用藥，需申請後使用。Darunavir部分化學結構類似磺胺類藥物(sulfonamides)，對磺胺類藥物有過敏史的感染者，需留意可能產生的藥物過敏反應。本院備有的PI有Kaletra（Lopinavir 200/ Ritonavir 50 mg/tab）、Atazanavir （Reyataz 150mg/tab）、Ritonavir （Norvir 100 mg/cap）。 選用NNRTI為組合成分之一的優點是：藥物顆粒較少、服用方便、可以保留PI供日後使用；缺點是基因突變產生抗藥的屏障較低（單一基因突變即可產生高抗藥性）；容易產生皮疹、肝炎（特別是nevirapine）、夜夢、失眠（efavirenz），潛在交互作用較PI少。本院備有的NNRTI有Nevirapine（Viramune 200mg/tab）、Efavirenz（Stocrit 600mg/tab）。

療效不佳，無法達到抑制病毒複製時的用藥建議

除非感染多重抗藥性病毒，否則就現有建議的初用藥組合，若能穩定服藥一至兩個月，病毒量可降至服藥前百倍到千倍；24週以後，病毒量應可低於50 copies/ml。24週以後，病毒量仍檢測得到，病人極可能沒有規則服藥，因此，須了解病患的藥物遵囑性和可能影響遵囑性的原因。此外病毒亦極可能對於服用中藥物產生抗藥性，因此需進行抗藥基因測試，作為更換藥物參考。 對於療效不佳，無法達到抑制病毒複製時，需根據抗藥性的檢測結果，選用至少兩種不同機轉以上(若能合併三種有效的藥物更好)抗病毒藥物，依目前建議劑量服用仍然具有抑制病毒複製效力的藥物。倘若所有的治療皆失敗，無法藉由抗藥性基因檢驗結果選擇任何一個有效的藥物組合時，不建議停用所有的抗病毒藥品，因為停藥後，病毒會很快地大量複製，CD4淋巴球數的下降速度會超過仍繼續使用抗病毒藥物的患者。此時，除了繼續使用抗病毒藥物以外，應視需要，開始加入預防性的抗微生物藥物，作為初級或次級的預防，以降低伺機性感染的發生。最後，可嘗試找尋加入國際藥物臨床試驗的機會做奮力的一搏。

四、結語

30年的進步，抗病毒藥物讓感染者維持足夠的免疫力，『愛滋病』不再感染者主要的威脅。展望未來，當HIV感染成為慢性病，對公共衛生、保險給付與醫療都是相當大的挑戰。期待更安全的藥物被研發出來、能因應千變萬化的抗藥性、HIV疫苗能有突破性的進展，讓病患能持續健康的生活。

伍、參考文獻

1.Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviralagents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. 1–239. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
2.行政院衛生署疾病管制局（2010）。愛滋病檢驗及治療指引。
3.蔣育佩（2005）。以全民健康保險申報檔案分析門診抗反轉錄病毒療法之潛在交互作用（碩士論文，成功大學，2005）。
4.De Cock KM, Jaffe HW, Curran JW. Reflections on 30 years of AIDS. Emerg Infect Dis. 2011 Jun
5.羅一鈞 心之谷。http://heartvalley.blogspot.com/
6.藥物食品檢驗局許可證查詢作業http://www.fda.gov.tw/licnquery/DO8180.asp
7.Pitisuttithum P, Rerks-Ngarm S, Bussaratid V, et al. (2011) Safety and Reactogenicity of Canarypox ALVAC-HIV (vCP1521) and HIV-1 gp120 AIDSVAX B/E Vaccination in an Efficacy Trial in Thailand. PLoS ONE 6(12): e27837.
8.【公告】衛生署疾管局即日起開始實施「同療效、價廉之處方優先」措施（2011年03月02日）。衛署疾管愛字第1000300263A號。
9.【公告】衛生署疾管局自2011/6/01開放「首次用藥組合」至11種。（2011年06月01日）。衛署疾管愛字第1000300644號。

表1、愛滋病相關伺機性感染或腫瘤列表 (引用愛滋病檢驗及治療指引2010)

表2-1、臺灣現有的核苷酸反轉錄酶抑制劑(Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTI)

表2-2、臺灣目前較常使用的蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors; PI）

表2-3、第二線蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors; PI）
註：Darunavir 400mg於2011年7月開放第一線使用。

表2-4、臺灣現有的非核苷酸反轉錄酶抑制劑（Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTI）

表2-5、其他國內現有不同抑制病毒複製機轉的第二線抗病毒藥物

表3、初次使用抗愛滋病毒藥物組合的建議 (引用愛滋病檢驗及治療指引2010)

註一：2011年6月Tenofovir（Viread）300mg/tab開放第一線使用。
註二：因應部分藥物藥價調降，感染者首次用藥之處方增至11種。詳如下表：

表4、其他可以做為未曾接受過抗愛滋病毒藥物治療者的初始處方

表5、不應合併使用的抗愛滋病毒藥物組合