抗凝血藥物的研究進展

許多心臟疾病病人需要使用抗凝血藥物，使用這些藥物的目的包括預防心房顫動引起的血栓疾病、接受機械性瓣膜置換、心肌梗塞以及預防再次靜脈血栓。過去60 年來，口服維生素K 拮抗劑，尤其是warfarin，在這個領域扮演著吃重的角色，但是它在預防血栓疾病上的好處，卻因為許多重要的限制以及安全性上的問題而降低，這些限制包括起始作用時
間長、個體間抗凝血效果差異大、治療區間狹窄、存在許多藥物與食物交互作用，這些限制都顯著影響臨床上使用warfarin 的品質，根據研究統計，應該使用抗凝血藥物預防血栓疾病的病人中，僅有50%至70%接受抗凝血藥物治療。

學者專家們不斷嘗試研發新一代的抗凝血藥物，第一個口服凝血酶抑制劑（oral thrombin inhibitor）ximelagatran 就被用於臨床試驗中評估抗凝血以及預防血栓疾病的效果，第三期隨機分派研究證實，這個藥物的效果並沒有比warfarin 差，但因為無法接受的肝臟毒性而停止研發。

一直到了dabigatran etexilate 的研發，這是一個低分子量的原型藥物，在口服吸收後轉換為具藥理活性的代謝物dabigatran，是個強效、競爭性且可逆的口服凝血酶抑制劑，相較於間接凝血酶抑制劑，dabigatran 會直接與凝血酶活化位置結合，去活化結合與游離態的凝血酶，這點與間接凝血酶抑制劑例如heparin不同，heparin 只能去活化游離態的凝血酶，可能讓結合態的凝血酶繼續產生凝血的連鎖效應。透過抑制凝血酶，dabigatran 避免纖維蛋白酶原（fibrinogen）轉換為纖維蛋白酶（fibrin），進一步抑制了凝血作用。

Dabigatran etexilate 的藥物動力學

口服後，dabigatran etexilate 快速吸收，透過腸胃道、肝臟以及血漿中的非特異性酯酶完全水解成活化態dabigatran。因為轉化的過程主要發生在腸道，因此當藥物到達肝門靜脈時，已經包含原型藥與活化態。Dabigatran
etexilate 的口服吸收僅有6.5%，所以要達到足夠的血漿濃度， 必須服用較大的劑量。Dabigatran etexilate 的血漿濃度及抗凝血作用與劑量相關，血中最高濃度發生在口服0.5 到2 小時間（平均為1.5 小時）。需要三天才能達到血中濃度穩定狀態，到達穩定狀態時，在臨床研究中，罹患心房顫動病人使用150 mg 每天兩次劑量的血中濃度最高約為180 ng/ml，最低為90 ng/ml。

Dabigatran etexilate 主要在肝臟代謝，約20%會與葡萄醣醛酐酸結合，透過膽囊系統排除。Dabigatran etexilate 並不會透過肝臟酵素P450 系統代謝， 但是為p 醣蛋白（p-glycoprotein）的受質。肝功能不佳的病人使用dabigatran etexilate，其血漿曲線下面積（area under curve）與健康對照組受試者相當。

單次服用dabigatran 的平均半衰期大約是8 小時，多次服用後，半衰期介於12 至14 小時。高齡病人服用dabigatran 的半衰期並未顯著延長，大約是13 小時，但腎功能不全患者（肌酐酸廓清率低於30 ml/min），半衰期會超過24 小時。Dabigatran 主要透過腎臟排除，高達80%以及少部分的dabigatran 葡萄糖醛酐酸結合物會經由腎臟排除，因此，腎功能不全將會顯著地增加dabigatran 的血中濃度且延長其半衰期。

Dabigatran etexilate 的交互作用

Dabigatran etexilate（而非dabigatran）是葡萄糖運輸蛋白受質，這些運輸蛋白廣泛存在於小腸與腎臟，會將許多分子包括藥物從細胞內打出，因此，併用葡萄糖運輸蛋白抑制劑，例如ketoconazole、amiodarone 以及verapamil 會顯著增加dabigatran etexilate 的血中濃度。而葡萄糖運輸蛋白誘發劑，例如rifampicin 會透過增加葡萄糖運輸蛋白的再吸收作用而降低dabigatran 血中濃度。併用其他抗凝血藥物應特別注意，因為這將增加出血風險。併用質子幫浦阻斷劑，例如pantoprazole，會些許降低dabigatran 的曲線下面積與血漿濃度，但並未證實具臨床效應。

Dabigatran etexilate 的臨床證據

在預防靜脈血栓疾病方面， BISTRO (Boehringer Ingelheim Study in Thrombosis)研究顯示darbigatran etexilate 可以有效預防靜脈血栓疾病，兩種不同劑量（150 mg 或220 mg）被用於臨床試驗中評估膝蓋或髖骨手術後預防靜脈血栓的效果， 另外兩項臨床研究RE-MODEL（The Dabigatran Etexilate 150 mg or 220 mg Once Daily Versus Enoxaparin 40 mg Once Daily for Prevention of Thrombosis After Knee Surgery）與RE- NOVATE (Dabigatran
Etexilate Compared With Enoxaparin in Prevention of VTE Following Total Hip Arthroplasty ） 比較術後使用dabigatran 與 enoxaparin 在預防靜脈血栓上的效果差異，RE-MODEL 研究收納2101 位接受膝蓋手術的病人，結果發現dabigatran etexilate 的效果與 enoxaparin 相當（發生靜脈血栓疾病的比例：dabigatran 150 mg 為40.5%、enoxaparin 為 37.7%、220 mg dabigatran 為36.4%），發生重大出血的比例並沒有顯著差異。RE-NOVATE 研究收納3494 位接受髖骨手術病人，接受 dabigatran etexilate 治療28 到35 天，結果發現預防靜脈血栓的效果與enoxaparin 相當，發生重大出血的風險同樣無顯著差異。後續有一項綜合分析（meta-analysis）收納4 項隨機分派研究結果顯示，使用dabigatran etexilate 220 mg 每天口服一次相較於enoxaparin 40 mg 每天皮下注射一次，在預防靜脈栓塞疾病與降低死亡率風險上，無顯著差異（風險比值［RR）為1.03；95%信賴區間［confidence interval; CI］介於0.93~1.15），造成重大出血比例也無顯著差異（RR 為1.09；95% CI 介於0.74~1.61）。研究中，使用dabigatran etexilate 最常見的副作用發生在腸胃道，少數病患會發生肝臟酵素過高的現象，但並未觀察到顯著的劑量反應關係。

Dabigatran etexilate 另一個具潛力的臨床用途是預防心房顫動病患發生血栓疾病，目前最大型的第三期臨床研究RE-LY （ The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy），這是項多中心、前瞻性隨機分派單盲研究，主要研究假設是使用 dabigatran etexilate 在預防心房顫動病人發生血栓疾病上，效果並不劣於warfarin。這項研究總共收納了18113 位非瓣膜性心房顫動疾病病患，這些病患必須有一個以上的中風危險因子，這項受試者來自44 個國家的951 個中心，被隨機分派接受固定劑量的dabigatran （110 mg 或150 mg 每天兩次）或warfarin（INR 調整至介於2~3）。研究結果顯示，相較於warfarin，dabigatran etexilate 150 mg 每天兩次可以顯著地降低主要試驗終點發生率，中風（包括出血性中風）或全身性栓塞事件（使用 warfarin 的受試者為每年1.71%；dabigatran 150 mg 每天兩次為每年1.11%；RR 為0.65；95% CI 介於0.52 ~ 0.81），也可以顯著降低心因性死亡風險（RR 為0.85；95% CI 介於0.72 ~ 0.99）。但使用較低劑量的dabigatran etexilate（110 mg 每天兩次），其效果與warfarin 並無顯著差異，但較低劑量的dabigatran etexilate 發生重大出血機率顯著低於warfarin（warfarin 為每年3.57%；dabigatran 110 mg 每天兩次為每年2.87%；RR 為0.80；95% CI 為0.70 ~ 0.93）。但dabigatran 劑量增加到150 mg 每天兩次時，發生重大出血風險則與warfarin 無顯著差異。進一步分析，使用dabigatran 受試者發生顱內出血風險較warfarin 低(RR 為0.30；95% CI 為0.19 ~ 0.45)，但發生腸胃道出血風險較高(RR 為1.48；95% CI 為1.18 ~ 1.85）。併用aspirin 會提升重大出血風險，且避免中風與其它血管事件的好處並未顯著增加。

Dabigatran etexilate 的安全性

在臨床研究中，dabigatran etexilate 並未發現有顯著的肝臟毒性， 比起warfarin ，dabigatran etexilate 引起腸胃道不適的機率較高，被認為與dabigatran etexilate 膠囊中的酒石酸（tartaric acid）有關。在臨床研究中，其他常見的非特異性副作用包括嗜睡、頭痛、呼吸急促、週邊水腫、疲倦、咳嗽、背痛、腹瀉與噁心嘔吐等。目前為止，並沒有長期使用（超過兩年）dabigatran etexilate 的研究數據，因此，長期效應目前未知。

Dabigatran etexilate 的經濟學考量

在國外正式的經濟效益研究中，使用dabigatran 的優勢，相較於warfarin，會在dabigatran 價格超過每天13.70 美元時抵銷。雖然不需定期監測INR 節省了人力物力與醫療資源，但過高的藥價仍然是個問題。

Dabigatran etexilate 的建議劑量

Dabigatran etexilate 用於預防心房顫動病患中風的核准劑量為150 mg 每天兩次，腎功能不全病患需調整劑量，肌酐酸廓清率介於15~30 ml/min 應降低至75 mg 每天兩次，低於15 ml/min 目前並沒有劑量建議。
 

結論

Dabigatran etexilate 相較於warfarin 具有許多優點，但要注意，發生重大出血的風險並沒有顯著下降且過量時並沒有解毒劑，長期安全性仍需要目前正在進行的臨床研究與上市後追蹤來進一步確認。
 

參考文獻

1. Bovio JA, Smith SM, Gums JG. Dabigatran etexilate: a novel oral thrombin
inhibitor for thromboembolic disease. Ann Pharmacother. 2011; 45(5): 603-14.
2. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor.
Circulation. 2011; 123(13): 1436-50.