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國衛院抗肥胖藥物發展現況 NHRI researchers report on the current status of anti-obesity drug discovery


資料來源:國家衛生研究院電子報  第332期
作者:洪明秀助研究員
日期:98年12月10日


肥胖普及率不論在已開發或開發中國家正以驚人的速度增加, 加上許多新陳代謝及心血管疾病(如:第二型糖尿病、高血壓、中風)及某些癌症的成因與肥胖有絕對的關係,因此肥胖被視為全球十大健康威脅之一。在肥胖治療 上,除飲食控制、運動、行為治療及手術外,如何以藥物治療肥胖也是持續以來的研究重點。

減重藥物的作用機轉包括食慾抑制、增加能量的消耗及干擾熱量的吸收等。目前,只有兩種抗肥胖藥物被許可做為長期治療之用,即Xenical(羅氏纖)及 Reductil(諾美婷)。前者Xenical主要是抑制消化道脂肪分解酵素的作用,使脂肪無法被分解成脂肪酸而吸收,造成飲食中部分脂肪直接通過腸道 排出人體來減重。此法對於醣類攝取較高者,適用性不佳。而後者Reductil是中樞神經傳導物質再吸收的抑制劑,可使使用者較快達到飽足感,同時增加基 礎代謝率,進而達到減低食慾、控制體重的目的。此二者皆有其副作用,且療效差強人意,因此新型減重藥物的研發仍有需求。近期有3藥物公布其臨床三期試驗結 果(如表一),其一為針對5HT2c所設計的小分子藥物,而另2類藥物則為複合劑形式使用。後二者皆以結合2種之前已上市之藥物降低其單一使用劑量,以期能同時經由不同機制作用,達成減重效果;另外,也期能因為降低使用劑量而減低副作用的可能。這些藥物未來能否上市,有待藥物管理機構之審查。

第一型大麻素受體(cannabinoid receptor 1)為另一受矚目之減重藥物分子標的。第一型大麻素受體主要表達於中樞神經系統,與食慾調節有關。之前2006年6月在歐洲核准上市的第一型大麻素受體拮 抗劑Acomplia(Rimonabant)雖有不錯減重及改善新陳代謝症狀之效果,但由於作用在腦部神經系統,有些患者產生的焦慮、沮喪甚至自殺傾向 等副作用,使得此藥物未成功於美國上市,甚至在歐洲也已於2008年10月下市。不過,討論以第一型大麻素受體為藥物分子標的可能性仍持續中,主要因第一 型大麻素受體的後續研究中顯示,它不僅表達於中樞神經系統,也存在於一些與代謝相關的周邊組織(如脂肪組織、肝臟、胰臟及肌肉)來調控脂質合成及醣類恆 定。因此,周邊第一型大麻素受體成為藥物研發的新標靶,除預計能改善新陳代謝疾病外,亦期能改善之前藥物所帶來精神上的副作用。

本院生物技術與藥物研究組於2005年開始投入第一型大麻素受體藥物研發,利用rimonabant為基礎架構所建立的結構活性關係,已成功合成超過 1000個pyrazole化合物進行體外分析試驗,測試其結合力及活性。在體外分析試驗中展現不錯效果的化合物,在自由進食的短期大鼠模型中,有52個 化合物能有效減重,其中更有11個化合物在長期肥胖小鼠測試中具顯著減重效果,而BPRCB0840便是個中翹楚。研究結果顯示,BPRCB0840是一 藥效特強且專一性高的第一型大麻素受體拮抗劑;舉例來說,使用劑量僅0.03 mg/kg時,即能有效減輕高油脂引發肥胖鼠的體重,其減重藥效可比擬對照組rimonabant(10 mg/kg)。如前段所述,作用於周邊第一型大麻素受體已為現今趨勢,目前即以此為目標,希望能開發出不易穿越血腦屏障(blood-brain barrier)之第一型大麻素受體拮抗劑,以減少或除去目前如rimonabant類化合物所具有之中樞神經副作用。迄今,生物技術與藥物研組已找到一 系列不影響腦部反應的化合物,將以此為基礎持續進行化學結構修飾,持續第一型大麻素受體藥物研發。