用藥安全宣導： 氫離子幫浦阻斷劑Proton Pump Inhibitors 長期使用之安全性回顧

正常人的胃共計約有10 億個壁細胞(parietal cells)經由acetylcholine、histamine 和gastrin 的刺激分泌鹽酸(hydrochloric acid)至胃腔裡。當鹽酸分泌過多，對胃壁造成傷害，形成胃潰瘍或逆流至食道，形成胃食道逆流等與酸分泌有關之疾病。

1970 年中期，H2 受體阻斷劑為抑制胃酸分泌的主要治療藥物。然科學不斷的進步，研究人員發現胃壁細胞上具有轉移質子的H+-K+ ATP 酶，此為胃酸分泌之最後且最重要的步驟，因此，針對抑制此酶作用發展出新一類的藥品稱為氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitors)，自1980 年陸續有不同成分之proton pump inhibitors (簡稱PPI)上市，如omeprazole、lansoprazole、pantoprazole、esomeprazole、rabeprazole。這些藥物在某些國家被列為非處方藥物，取得容易，而在本國雖被列為處方藥品，但由於使用者眾，且相關疾病復發率高，這些藥物均被廣泛且長期使用。近幾年來關於PPI 之臨床使用安全逐漸受到重視，於今年二月食品藥物管理局發佈氫離子幫浦抑制劑類藥品安全資訊風險，內文提及PPI 類藥品，可能提高病人發生困難梭狀芽孢桿菌有關之下痢（Clostridium difficile – Associated Diarrhea；CDAD）風險，其症狀如嚴重水瀉、腹痛、發燒或可能發展成較嚴重的腸道症狀。PPI 藥物使用安全議題日益重要，長期使用所需要關注的問題有三點，包括胃酸長期過少或 高胃泌素血症的影響，和與使用PPI 藥物有關之胃萎縮。上述問題說明如下：

一、感染：長期胃酸分泌過少可能會增加腸道感染的風險。目前文獻指出使用PPI 藥物後之腸道感染以CDAD 為主。Clostridium difficile 屬厭氧菌，其耐酸的孢子推測是疾病傳播的主要載體，當胃酸受到PPI 藥物的強力抑制，則可能形成致病機轉。一納入30 篇觀察型研究之統合分析結果發現使用PPI 明顯增加Clostridium difficile 感染的風險1 (OR: 2.15; 95% CI: 1.81-2.55)，更早期的統合分析研究顯示使用PPI 藥物引發CDAD 風險較H2 受體阻斷劑大2。因此食品藥物管理局提醒醫療人員注意事項如下：1. 醫師為病人處方 PPI 類藥品時，儘量以最小有效劑量，及最短有效治療期間為考量。若病人服用PPI 後，出現腹瀉沒有改善，應考慮是否為CDAD。2. 應提醒服用 PPI 類藥品之病人，若有水瀉不止、腹痛、發燒需立即回診治療。除了Clostridium difficile 感染外，其他文獻也曾有彎曲桿菌(Campylobacter)和沙門氏桿菌(Salmonella)感染的報導。此外，當胃酸分泌減少易使病原菌於上消化道內增殖，甚至也可能誘
發肺炎。一納入31 個研究之統合分析結果顯示使用PPI 和H2 受體阻斷劑增加肺炎風險比分別為OR: 1.27; 95% CI: 1.11-1.46 以及OR: 1.22 ; CI: 1.09-1.36 3。

二、吸收不良：使用PPI 會降低腸道對鎂離子的吸收，造成低血鎂症，特別是連續使用超過一年以上者，因此，建議長期使用PPI 或合併使用對體內離子濃度改變敏感的藥物如digoxin 以及利尿劑等病人，需定期監測鎂離子。另長期使用PPI 亦會干擾骨代謝，胃酸過低理論上會降低鈣吸收和抑制蝕骨細胞的活動，因而減少骨密度。一病例對照研究結果支持50 歲以上族群長期使用PPI 藥物，略微增加髖關節骨折的風險，而風險也依使用者年紀，藥物使用劑量和時間長短而有所不同4。一統合分析結果顯示使用PPI 藥物者髖關節骨折風險較未使用者其RR 為1.3，95% CI 1.19-1.43。同一研究也顯示出脊椎骨折或其他骨折風險性亦同時增加。食品藥物管理局也曾就此議題對醫療人員發佈藥物使用風險。PPI 長期使用除了會影響鎂和鈣的吸收外，同時也可能影響維他命B12 以及鐵的吸收。

三、高胃泌素血症：目前並沒有臨床上的使用風險存在，如結腸癌。

四、萎縮性胃炎：PPI 長期使用可能具慢性萎縮性胃炎發展傾向。雖然慢性萎縮性胃炎對臨床上的影響仍不清楚，但理論上可能增加胃癌發生的風險。

PPI 適用於胃食道逆流、胃潰瘍及其他與胃酸分泌有關的疾病，使用上應盡量採低劑量和減少使用天數之治療方式，並注意病人是否有上述不良影響產生。另外，當病人長期使用一段時間(約6 個月)後，若需停藥，建議採劑量漸減(dose tapering)方式進行，以防胃酸反彈性分泌過多，造成病人更大的傷害。

參考資料：

1. Deshpande A, Pant C, Pasupuleti V, Rolston DD, Jain A, Deshpande N, Thota P, Sferra TJ,
Hernandez AV. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile
infection in a meta-analysis.Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(3):225.
2. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in
patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol. 2007;102(9):2047.
3. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS.Use of acid-suppressive drugs and
risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis.CMAJ. 2011;183(3):310.
4. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk
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5. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a metaanalysis of 11 international studies. Am J Med. 2011;124(6):519.