新藥介紹：Exenatide

根據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federarion, IDF）的統計資料，在2010年全世界20-79 歲的43 億成年人口中，糖尿病盛行率為6.4%，相當於284,814,000 人，而台灣所屬的西太平洋地區，平均盛行率為4.7%，並與本區1,075,000 人死亡有關，在台灣，糖尿病盛行率更高達7.5%。且根據IDF的預估，2030 年全球糖尿病盛行率將增加至7.7%，相當於438,000,000 人，西太平洋地區的盛行率也將來到5.7%¹，屆時糖尿病及相關併發症所造成的死亡及經濟上的負擔更將是令人無法想像。

目前，降血糖藥物可分為Metformin、Insulin、Sulfonylurea、Thiazolidinedione、α-Glucosidase inhibitor、Meglitinide、Pramlintide、DPP-4 inhibitor 及GLP-1 agonist等幾大類，單一藥物治療預期對A1C 的降低可達0.5-3.5%不等²，其中傳統降血糖藥的作用機轉，不外乎是透過直接或間接的促進胰島素分泌、改善對胰島素的敏感度、延緩腸胃道碳水化合物的分解及吸收等。但體內血糖的恆定其實是受多種荷爾蒙交互影響，例如:胰臟β細胞製造的insulin 及amylin、α 細胞製造的glucagon、腸道L 細胞分泌的glucagon-like peptide-1(GLP-1) 及glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)；因此，上述荷爾蒙相關的降血糖藥，如: GLP-1 agonist、ramlintide、DPP-4 inhibitor 等，也因運而生。

二、GLP-1 於血糖恆定的角色

體內血糖的恆定與體內多種荷爾蒙的分泌息息相關，其中GLP-1 扮演的角色包括：促進葡萄糖依賴型胰島素分泌、延緩胃排空速率、抑制餐後昇糖素的分泌與抑制食慾。研究發現，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌，所以推測葡萄糖會刺激腸子分泌某種物質，增進β-細胞分泌胰島素的能力，這種胰島素分泌程度的不同，稱為腸泌素
效應(Increatin effect)。GLP-1 即是主要的腸泌素。在第二型糖尿病患者身上，測得的血中GLP-1 濃度顯著低於健康受測者³；在動物實驗也指出GLP-1 可以刺激胰臟β 細胞的增殖與分化以預防糖尿病4，因此，GLP-1 對於第二型糖尿病的血糖控制及延緩胰臟β 細胞衰退上，也扮演重要的角色。但GLP-1 在體內會快速被Dipeptidyl peptidase IV（DPP-IV）分解，導致半衰期僅1-3 分鐘，使得GLP-1 在應用上受到限制¹⁰。(圖一)

【圖一】GLP-1 與DDP-4 的主要生理功能 Ref: Pharmacotherapy 2010;30(5):463–484

三、GLP-1 analogs 及DPP-4 inhibitors 藥物研發

為了克服GLP-1 半衰期過短的困境，能抵抗DPP-4 分解的GLP-1 analogs 及DPP-4 inhibitors 成為藥物研發的重點，其中，GLP-1 analogs 模擬自小腸L 細胞分泌的GLP-1，能同時透過數個機轉達到血糖控制，此類藥物包括:Exenatide(每日兩次)、Liraglutide(每日一次)、Exenatide LAR(每週一次)，均為皮下注射劑型;DPP-4 inhibitors 包括:Sitagliptin、Saxagliptin、Vildagliptin、Alogliptin¹⁰(表一)。
其中Exenatide 則是本文介紹的重點。

【表一】四種DDP-4 的藥物動力學比較。

Ref: Pharmacotherapy 2010;30(5):463–484

四、Exenatide

a.作用機轉與特性
Exenatide 為一種GLP-1 analogs（與GLP-1 在序列上有53%相似），是從美洲毒蜥蜴Gila monster 的唾液中分離出來的物質（Exendin-4）。動物實驗指出，Exenatide 能與鼠類胰島細胞的GLP-1 受體結合5，有如GLP-1，能刺激β 細胞的增殖與分化、延緩胃排空速率、抑制餐後昇糖素的分泌、抑制食慾與提高葡萄糖依賴性的胰島素分泌（即當血糖濃度升高時才促進胰島素分泌），故當血糖偏低時（接近72mg/dL），促進胰島素分泌的作用也會趨緩，所以，單獨使用時較不會有低血糖的副作用。

b.藥物動力學
吸收
Exenatide 為皮下注射劑型，動物實驗指出皮下注射時生體可用率可達65~76%，但暫無人體生體可用率之相關資料。對第二型糖尿病病患皮下投予10mcg 後2.1 小時會出現最高血漿濃度（Cmax 211pg/mL），總平均曲線下面積（Area Under the Curve, AUC） 為1036pg.h/mL。於腹部、大腿或上臂皮下注射，其曲線下面積相似。

分佈
單一劑量皮下注射後的平均擬似分佈體積（mean apparent volume of distribution）為28.3L。

代謝及排泄
代謝方面目前缺乏人體相關資料，但動物實驗指出exenatide 相較於GLP-1，因胺基酸序列的第二位置為glycine（GLP-1 為alanine） 而較能抵抗DPP-4 的分解。臨床前試驗顯示exenatide主要經腎絲球過濾後經蛋白質降解，平均清除率為9.1L/h，平均排除半衰期為2.4h，且此藥物動力學參數與劑量或患者的年齡、性別、種族、肥胖與否無關。
在輕度至中度腎功能不全的病患（肌酸酐清除率30-80mL/min），exenatide 的清除率僅會稍微下降，但嚴重腎功能不全或晚期腎臟疾病且接受血液透析的患者，平均清除率會降低至0.9L/h，導致平均暴露量增加為正常腎功能者的3.37倍。

c.臨床研究
目前關於Exenatide 的臨床試驗，主要受試者多為已接受口服降血糖藥物治療（Metformin 單獨治療、Sulfonylurea 類藥物單獨治療、或上述兩種藥物合併治療、或thiazolidinedione 類藥物單獨治療），但仍未達良好血糖控制的第二型糖尿病病患，將受試者隨機分配到皮下注射5-10mcg BID Exenatide 及安慰劑兩組，並以A1C 與基值比之平均變化值為主要療效評估指標，且比較餐前及餐後血糖值變化、A1C≦7%的患者比例及體重變化等。在一綜合分析中指出，使用併用Exenatide 相較於安慰劑能顯著且據統計意義地降低A1C 值（與基值比較)(weighted mean difference in change in A1C -1.01 %, 95% CI-1.18 to -0.84）⁶，有更多病患達到A1C≦7%(45% vs. 10%)及體重減輕。
至於與其他注射劑型（如：胰島素），在療效上的比較並不多。在兩項隨機、開放性研究中，比較exenatide 及insulin glargine 或biphasic insulin aspart 在血糖控制不良的第二型糖尿病病患的療效，結果顯示exenatide 與胰島素在A1C值的降低程度相近^7.8，且exenatide 相較於胰島素，更能有效控制餐後血糖、較少發生夜間低血糖，但在副作用方面，較多病患因exenatide 導致噁心而中止治療。目前尚未有exenatide 併用胰島素的試驗，因此，exenatide 不建議與胰島素併用。有一項隨機分派研究，針對第二型糖尿病患者試驗性的以exenatide 取代原本使用的胰島素，結果導致血糖控制惡化，因此，對於需注射胰島素的病患，exenatide 不能替代胰島素⁹。

d.藥物交互作用
Exenatide 鮮少與其他藥物產生嚴重(major)交互作用，但因為會降低胃排空速度而減少口服藥物的吸收程度與速度，故當病患服用的口服藥物需透過腸胃道快速吸收或療效與閥值藥物濃度密切相關時(如避孕藥或抗生素)，應告知病患於注射Exenatide 前至少一小時服用這些藥物。若某些藥物需要與餐併服，應告知病患於非注射時間，隨餐或佐以點心服用這些藥物。

e.不良反應
Exenatide 主要的副作用為腸胃道副作用（噁心(44%) 、腹瀉(13%) 、嘔吐(13%)、消化不良(6%)），其中噁心為最常見，但此副作用通常為輕度至中度且與注射劑量有關，隨著治療持續，其頻率及強度會隨時間而趨緩，或可透過從低劑量開始來避免，但若病患有嚴重胃腸疾病(如:胃輕癱)，可能更容易造成腸胃道副作用，因此不建議此類病患使用exenatide 。體重減輕也常見於使用exenatide 的患者，併用metformin 時體重減輕的幅度會比併用sulfonylureas 或thiazolidinediones 顯著，雖然發生噁心的患者體重降低比未發生此副作用時多，但噁心並非造成體重減輕的唯一因素。
輕度至中度低血糖則僅發生在與sulfonylurea 或其他促胰島素分泌藥物併用時，併用時應調降原先口服降血糖藥劑量。其他常見副作用還包括：產生anti-exenatide 抗體（6-9%）、頭暈、緊張、頭痛（9%）；而嚴重不良反應包括:脫水、急性胰臟炎、急性腎衰竭、血管性水腫等。
美國FDA 於2009 年11 月曾對Exenantide 發布可能引起急性腎衰竭及腎功能不全的用藥安全訊息。FDA 共收到78 件與該藥品有關的不良反應通報，其中62 件發生急性腎衰竭、16 件為腎功能不全，這些病患有人原先已有腎臟方面的疾病，或者已潛在導致腎臟功能變壞的風險因子11。

f.建議劑量及投予方式
FDA核准exenatide 用於改善第二型糖尿病病患血糖控制之輔助治療（這些病患已接受metformin、一種sulfonylurea類藥物、一種thiazolidinedione 類藥物、併用metformin 與sulfonylurea 類藥物、或併用metformin 與thiazolidinedione 類藥物，但未達到理想血糖控制）或單獨治療，建議起始劑量為5mcg BID，根據臨床反應，於起始劑量治療一個月後，可增加劑量至維持劑量10mcg BID，建議於早餐及晚餐餐前60 分鐘內皮下注射於大腿、腹部或上臂，切勿於餐後注射。若當餐前忘記注射，不可於餐後補注射，應於下次注射時間再注射下一個劑量。
對於輕度至中度腎功能不全患者（肌酸酐清除率30-80mL/min），不須調整劑量，但對嚴重腎功能不全患者（肌酸酐清除率<30mL/min）或晚期腎疾病且接受血液透析的病患，則不建議使用。
Exenatide 的懷孕分級為C 級，在動物研究顯示會減緩大鼠之胎兒與新生兒成長及骨骼生成作用，且尚未於懷孕婦女進行完整而控制良好的臨床試驗，故一般在懷孕期間，建議改用胰島素。

五、結論

預防糖尿病併發症（心血管疾病、視網膜病變、神經病變、腎臟病變等），重點在血糖控制。但大多數的病患仍無法達到血糖控制目標。近年來，降血糖藥物的研發速度，也因應趨勢進展快速，。Exenatide 為一種GLP-1 analogs，其不同於以往降血糖藥的作用機轉，讓血糖的控制有更多的藥物選擇，但相較於既有的藥物，是否能帶來更好的用藥順從性及療效，則需要更多的研究及追蹤來證實。

六、參考資料

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