非典型抗精神病用藥引起的肥胖與治療

前言

精神疾患中之精神分裂症、重鬱症、雙極性疾患，具較高的死亡率及較短的平均壽命。除了自殺與意外，心血管疾病高居精神病患死因的第一位。

非典型抗精神病用藥的問世，不僅控制情緒的效果較好，病人對於藥物的耐受度亦提高。與傳統抗精神病用藥相比，非典型抗精神病用藥的錐體外症候群（extrapyramidal symptoms, EPS）和運動障礙（dyskinesia）有較低的發生率。然而，長期使用非典型抗精神病用藥，會使體重增加的發生率提高，而體重的增加及肥胖卻會提高罹患冠狀心臟疾病、糖尿病、高血壓、膽囊疾病與各種癌症的死亡率，可見在精神疾病患者，有效的控制體重是非常重要的課題。

非典型抗精神病用藥容易出現代謝症候群，包括肥胖、葡萄糖不耐症（glucose intolerance）、血脂異常和高血壓的藥物不良反應。其中，肥胖的症狀非常明顯，是造成其他心血管疾病的主要危險因子，同時是臨床醫師治療精神疾病與藥物選擇上的重要考量。飲食、適當運動、認知行為心理治療（cognitive behavioral therapy）以及藥物介入都是有效控制體重的方法。

引起肥胖之機轉

非典型抗精神病藥物引起的肥胖與其藥理作用之接受器有關，受器與疾病或副作用之關係列於表一。相關的受器或系統包括多巴胺、血清素、腎上腺、組織胺系統等，其中多巴胺與組織胺系統被認為與體重增加有最直接的關係。由於非典型抗精神病用藥，大都透過抑制多巴胺的分泌控制精神症狀，但此作用同時會促進食物攝取。在多巴胺濃度減少的情況下，泌乳激素（prolactin）濃度相對較高，也被認為具有增加攝食慾望的作用，進而促使體重上升。另外亦有研究報導，阻斷5-HT_2C（serotoninergic 5-hydroxytryptamine 2C）和H₁（histamine 1）亦會提升食慾。Snitker S 在2000年的研究也指出，去甲腎上腺素（noradrenaline）同時具有促進及抑制食慾的雙重效果。除了各種激素外，抑制胰臟β細胞的M₃受器可造成胰島素分泌受阻，再者，5-HT_2C和瘦素（leptin）的基因多型性，也都可能造成體重上升。

表一、非典型抗精神病用藥受器與其相關副作用

非典型抗精神病用藥個論

非典型抗精神病用藥對各個受器的親和力不同，造成體重增加程度各有差異，olanzapine與clozapine對H₁受器的親和力最大，因此會造成最顯著的體重上升，而ziprasidone和apiprazole與H₁受器的親和力較弱，所以對體重上升的影響力較小。研究指出，體重會隨著長期持續使用藥品而越來越增加，有些藥物在使用一段時間後，可能會經歷體重上升幅度趨緩的高原期（plateau）。表二列出院內非典型抗精神病用藥和其受器親和力之關係。

Clozapine
Clozapine對於單胺受器（monoaminergic receptor）、膽鹼受器（cholinergic receptor）、組織胺受器（histaminergic receptor）都有極大的親和力，單一劑量下可佔據90%的5-HT₂受器、50-75%的D₄受器和大約25%的D₂受器。Umbricht DS 1994年研究指出，82位病人使用clozapine 90個月的體重變化，結果顯示有60%的病人在使用12個月後，體重比服藥前增加10%。Frankenburg FR 1998年研究，觀察42位病人在使用clozapine三年後的體重變化，結果發現BMI在男性與女性分別增加5.9和3.3 kg/m²，服藥後的身體質量指數（BMI）與初始BMI及服藥劑量有關。

Olanzapine
從Kahn RS 2008年CAFE研究，發現400位病患中有133位使用olanzapine、134位使用quetiapine、133位使用risperidone，使用12週後，體重依序分別增加15.6（±1.1）lb、8.6（±1.1）lb、7.9（±1.1）lb；使用52週後，體重分別增加24.2（±1.9）lb、14.0（±1.9）lb及12.1（±1.8）lb，以上結果皆達統計顯著差異。另Jibson MD 1998年研究發現，使用olanzapine引起體重增加比例高於clozapine。在研究中亦發現，體重增加的機率在olanzapine組較服用haloperidol或是安慰劑高。

Quetiapine
Quetiapine使用與體重增加有關的研究，大都是較小型短期的臨床試驗。例如2000年Rak IW等人的研究，發現使用quetiapine會造成體重些微上升，且與劑量和使用時間長短無關，然而在嚴重肥胖病人中發現，使用quetiapine對體重沒有影響或甚至有些微的減重效果。

Risperidone
Csernansky JG 2002年研究發現，使用risperidone和haloperidol一年，risperidone組平均增加2.3公斤，而haloperidol組減少0.73公斤。

Ziprasidone
Ziprasidone對於體重的影響不大，但仍有部分小型的研究認為可能會造成體重輕微上升或減少。由一份彙集分析（pooled analysis）的短期試驗（4-6週）結果顯示：ziprasidone組顯著增加體重7%。在H. Nasrallah 2003年隨機雙盲的一年長期試驗結果發現，使用不同劑量（40, 80, 160 mg/day）體重變化相近。

Amisulpiride
Amisulpiride是benzamide類的抗精神病用藥，和典型抗精神病用藥中的sulpiride的結構式極為接近。Loo H 1997年的研究使用低劑量（100 mg/day）amisulpiride六個月較安慰劑組體重略微上升（mean change 1.4 kg vs. -0.8 kg）。不過，Sechter D 2002年的多中心隨機雙盲試驗，比較服用高劑量amisulpiride（400-1000 mg/day）和risperidone（4-10 mg/day）對於病患體重變化，收案309位病人，結果發現amisulpiride組的體重上升幅度較小，也較少發生內分泌或是性功能方面的副作用。

圖一、非典型抗精神病用藥與體重上升趨勢
轉摘至Trino Baptista, et al. CNS Drugs 2008, 22 (6):477-95

表二、院內非典型抗精神病用藥之比較

*N/A：資料不足
^a 受器親和力: ++++ = very high, +++ = high, ++ = moderate, + = minimal, +/– = negligible
^bHistamine receptor 1 ^cSerotoninergic 5-hydroxytryptamine receptor 2C ^dDopamine receptor 2 ^eMuscarinic receptor 3

Aripiprazole
Aripiprazole是非典型抗精神病藥品的新藥，由於該藥為D₂受器的部分致效劑，因此被認為比較不容易造成體重上升。除此之外，亦有學者提出具有降低血糖和血脂的作用。然而Kane JM 2002年進行4週的短期試驗，比較aripiprazole（15-30 mg/day）與haloperidol （10 mg/day），結果呈現兩組的體重增加比例相近。

肥胖的藥物治療

雖然臨床上對於肥胖使用藥物治療的合理性充滿爭議，但非典型抗精神病藥物引起的肥胖，可以視為體重過重的病患給予治療。對於精神疾患而言，適當控制精神症狀絕對優於體重控制。目前為止，藥物的減重治療尚缺乏完整之建議準則，但透過不同的試驗結果可以發現部分藥物具有減重效用。

Lawrence Maayan等人於2010年系統性回顧包含32篇placebo-controlled trial，共收入1482位病患，此研究試圖找出有效改善體重與治療代謝異常的方法，試驗藥物包括amantadine,dextroamphetamine, D-fenfluramine, famotidine, fluoxetine, metformin, metformin+ sibutramine, nizatidine, orlistat, reboxetine, rosiglitazone, sibutramine, topiramate。結果發現只有D-fenfluramine, metformin, sibutramine, topiramate在減少體重上達到顯著差異。
D-fenfluramine是一種減肥藥，可減輕並維持體重，上市後，因引起罕見且嚴重的心臟瓣膜副作用，美國FDA已於1997年建議藥廠自行回收。而sibutramine是大家所熟知的減肥藥「諾美婷」，透過抑制神經傳導物質（正腎上腺素、血清素及少量多巴胺）的再吸收，以達到抑制食慾的效果；不過因為臨床試驗發現，具明顯增加中風與心肌梗塞的風險，故已於2010年下市。
所以Lawrence Maayan等人研究發現之四種具減輕體重的藥物中，只有metformin和topiramate被臨床廣泛運用，故以下將進一步探討這兩種藥品臨床的運用情形。

Metformin
Metformin是一種雙胍類降血糖藥物，由於不會造成體重增加，甚至在部分研究發現有減輕體重的好處，所以在無禁忌症的情況下，被廣泛使用於糖尿病患。目前metformin減輕體重的作用機轉尚未確立，可能和體內壓抑食慾的類昇糖素胜肽-1（Glucagon-like peptide-1，簡稱GLP-1）濃度上升有關。Metformin亦能調節體內脂質濃度，因此被廣泛應用於控制非典型抗精神病藥物引起的體重增加。此外，亦有研究發現使用非典型抗精神病用藥的病患，提早使用metformin可以有效減緩胰島素抗性和糖尿病的病程進展。
何時開始使用metformin是醫護人員亟需了解的部分，才能評估在適當時機介入，有效改善體重過重的問題。Mehrul Hasnain等人根據2006到2008年的隨機雙盲試驗，提出一套評分系統（point system），用以評估病患在何種情形需要開始使用metformin控制體重（詳見表三）。其中，BMI和腰圍是最常被用來評估肥胖的參數。其他的評估參數包括：有無糖尿病或心血管疾病的家族史，以及是否於使用藥品後出現高血糖或是葡萄糖耐受性異常現象。根據此表格的評估，總分大於四分的病患，應該開始考慮給予metformin治療。
然而，有關metformin在預防體重上升效果的研究，結果大不相同。2008年Wu等人研究第一次發生精神症狀的病患，使用olanzapine（15 mg/day）併用metformin（750 mg/day）的組別，體重下降達到臨床上統計顯著差異（1.9 vs 6.9 kg）。而2006年Baptista等人的研究卻發現使用metformin組（劑量850-1750 mg/day）體重改變並不明顯。
Metformin的安全性固然高，仍應定期監測體重、BMI、腰圍、空腹與飯後血糖、糖化血色素（HbA1c）。Metformin應搭配健康的生活習慣更能有效減重。而使用六至八個月若體重控制未見成效，則應停止使用metformin。

Topiramate
Topiramate可用來治療癲癇、偏頭痛及部分精神疾患（如：雙極性情感疾患），其作用機轉乃抑制鈉離子通道（voltage-dependent sodium channel）、伽瑪胺基丁酸受器（γ-aminobutyric acid receptor）及AMPA受器，而topiramate導致的體重減輕被認為與食慾壓抑有關。
2009年Afshar、2005年Nickel以及Ko YH的隨機雙盲臨床試驗結果顯示，使用抗精神病藥物的病患中，服用topiramate可有效降低體重或BMI值（p<0.05）。此研究之抗精神病藥物包括clozapine、olanzapine、risperidone、quetiapine，而topiramate劑量從每天50毫克增加劑量至每天300毫克，使用期限是8至12週，試驗結果發現相較於安慰劑而言，topiramate組體重可以減輕2-5公斤。

表三、 Mehrul Hasnain等人提出使用metformin療法的評估系統

^a亞洲人身體質量指數建議： 過重：身體質量指數介於23-24.9、肥胖：身體質量指數大於25

2010年Preeta Kaur Narula的12週隨機雙盲試驗，將72位病人分為兩組：olanzapine組（使用劑量範圍5-20毫克）和topiramate組（第1週每天50毫克，第2週起調升劑量至每天100毫克並維持12週），12週後的結果顯示，topiramate併用olanzapine組的平均體重從54公斤降低至52.73公斤；而olanzapine組之病患體重則上升大約6公斤，另外BMI值的變化也呈現類似趨勢；其他的生化數值（含：空腹血糖值、胰島素抗性、總膽固醇、三酸甘油脂、收縮壓、舒張壓）在併用topiramate後亦獲得改善。

總結

非典型抗精神病藥物導致體重上升程度不一，而不同病患對於各種非典型抗精神病用藥的反應也存在著差異。因此藥品之療效與風險之間的權衡是最大的挑戰，但精神疾病的控制較體重的維持更重要，必要時可以併用metformin或是topiramate來控制體重。併用metformin或topiramate不僅可降低心血管疾病的風險，病患更可能因為體重得到控制而增加服藥順從性，進而有效改善精神疾患。目前已上市的減重藥品，對因使用非典型抗精神病藥物造成之體重增加的療效缺乏證據，亟待更多的臨床試驗以驗證其療效。

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