Dimetriose®（gestrinone）黛美痊®用於子宮內膜異位症（endometriosis）之治療

壹、前言

子宮內膜異位症（endometriosis）是婦女疾病中極為常見的一種，經期來時容易月經疼痛，或經血過多，又因經血過多造成貧血。子宮內膜異位症破壞女性的生殖系統，罹患的婦女高達三分之二比例有不孕情形，1 而且容易轉移、復發和不易根治。一些研究證實不同的經濟背景、年齡或種族皆有可能發生，對婦女的工作、人際關係、家庭幸福及生活品質都有嚴重的影響，是值得正視的婦科疾病。目前本類疾病在醫學上的診斷與治療的專業技術已比過去進步，即便造成子宮內膜異位症的危險因子尚無定論，但依據病情嚴重的程度，可以使用荷爾蒙療法、手術治療或是兩者合併治療，促使經期或經期前後疼痛可以有效控制；而不孕的婦女，透過適當的處置後，亦能如願的懷孕生子。

貳、子宮內膜異位症

簡而言之，子宮內膜異位症就是原本應該只存於子宮中的內皮細胞跑到子宮腔以外（圖一）。子宮內膜異位症的成因有可能是月經逆流，脫落的子宮內膜碎片由輸卵管進入腹腔；或因免疫系統缺損，免疫細胞無法殺死全部流入腹腔的內膜細胞，使內膜碎片沉積生長和蔓延，隨著血液和淋巴的傳送擴散至其他器官或組織；也可能受經血、激素反覆刺激造成慢性發炎而生成內膜樣組織，或是遺傳因素造成，目前並無定論。

若病灶只侷限於子宮本身，則為內在性子宮內膜異位症，又可稱子宮腺肌症，起因為子宮基底部向肌肉層生長的內膜侵入肌肉層，造成纖維組織和肌肉纖維的反應性增生而使子宮脹大，常見於子宮後壁，病灶中偶爾可發現散布的小空腔，其中含有小量陳舊積血。

若子宮內膜侵犯子宮以外的組織或器官，則屬於外在性子宮內膜異位症，最常見被侵犯的器官就是卵巢而形成巧克力囊腫；如發生在直腸前壁常會使腸壁、子宮後壁、及卵巢產生很難處理的沾黏，進而使子宮無法移動，造成性交疼痛或經期時排便疼痛。其他如輸卵管、膀胱、腹腔、淋巴結、肚臍、腹部的傷口，甚至於肺臟和皮膚都可能發現異位的子宮內膜。2-3

圖一、子宮內膜異位症發生部位4

一、疾病嚴重度分級

依照目前美國生殖醫學會，子宮內膜異位的嚴重程度依病灶的大小、深淺、及發生部位，分為輕微、輕度、中度、重度（表一）四級。4

二、常見的症狀

（一）、經痛
經痛在子宮內膜異位症中最為常見，因內膜細胞附著於卵巢、子宮背面與大腸表面等處，在經期時由於子宮充血、白血球聚集加上子宮外回流的血液，使的平常沒症狀的婦女產生腹部下墜感、腹瀉、暈眩、腰酸背痛、劇烈的生理痛甚至於休克。本疾患通常發生在生殖週期旺盛的25 歲到45 歲之間，約有1/3 到1/2 的婦女月經週期的經痛原因是由子宮內膜異位症所導致，5 但是也有子宮內膜異位症的患者不會有經痛的問題，依據子宮內膜沉積的部位和面積，有的患者甚至會在經期伴隨有肛門痛的症狀。

表一、子宮內膜異位的分級4

（二）、性交疼痛
性交疼痛在子宮內膜異位症的患者中約有25%-40%的發生比例，5 並且在性交過後可能會造成點狀出血的發生。男性在性行為中採取傳統上位的姿勢，子宮的位置因為子宮內膜的粘連而被固定，無法在性交時，使子宮在骨盆腔裡隨著陰莖抽送跟著輕微的移動而造成性交疼痛，有些患者甚至只是單純的插入也會感到非常不舒服。尤其是在月經來潮時，隨著子宮內膜的脹大與流血，性交疼痛的程度會更為加劇；在這種狀況下可採取女性在上位的姿勢，由於是女性採取主動，可藉由避免陰莖過度的插入，而減少對附有子宮內膜異位的區域部分的傷害，進而使得性交疼痛的程度降低。

（三）、經期前的點狀出血或經期時經血量過多
因荷爾蒙的失調與增生的囊腫腺體，約10%-20%的患者會導致子宮異常出血。3

（四）、週期性咳血或流鼻血是較為罕見的症狀，主要是因為肺臟或鼻腔粘膜受到子宮內膜異位的侵犯。

（五）、其它非特異性症狀：如手術疤痕組織週期性疼痛、排便時或解尿時疼痛、血尿等。

三、治療方法

（一）、藥物療法
1. 口服避孕藥：動情激素與黃體素混合型荷爾蒙（30–35μg），在子宮內膜異位症的治療時，與平常避孕藥吃三個星期停一個星期的用法不同，需要持續不間斷的服用，目的在使月經停止。由於其他藥物的治療效果優於口服避孕藥，目前已較少使用避孕藥治療。
2. 黃體素：藉由抑制子宮內膜細胞中的雌激素接受器，以達成高黃體素和低雌激素狀態，進而抑制排卵造成無月經狀態，以降低病灶的活性。由於停藥後何時能恢復正常排卵無法預期，故不使用在子宮內膜異位症中不孕的患者。
3. 性腺荷爾蒙刺激素類似劑（GnRH analogs）：如Leuprolide depot®和goserelin（Zoladex®），經由皮下注射每月一次，治療期約6 個月，停藥後能恢復正常排卵，長期使用較為安全，但缺點是費用偏高。
4. Danazol（Ladogal®療得高®）：可以依照患者的情況而調整治療方式，每天口服2 到4 顆，治療4 週到8 週後，可使月經週期停止，停藥60 天到90 天內可恢復排卵及月經週期。
5. Gestrinone（Dimetriose®黛美痊®）：作用於下視丘，抑制釋放促濾泡成熟素（FSH）和黃體激素（LH），或藉由與類固醇接受體的作用，而抑制卵巢合成雌激素及黃體激素，直接抑制子宮內膜異位部分的成長。本藥使用較簡單，每週二次，每次療程為四至六個月。

（二）、手術治療
用於子宮內膜異位症手術含可同時用於診斷和治療之腹腔鏡手術，以及傳統開腹手術。

（三）、手術與藥物複合治療
經由手術與藥物合併治療，可增加吸收殘存的異位組織及降低沾黏的產生，並減少復發的機會。

參、Gestrinone（Dimetriose®黛美痊®）的藥理作用機轉與臨床治療角色

Gestrinone（Dimetriose®，黛美痊®）為合成類固醇荷爾蒙（圖二），化學結構為13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor- 17-pregna-4,9,11-trien-20-yn-3-one（圖三），主要可抑制卵巢排卵，一旦排卵停止，異位的子宮內膜也應該停止成長。此外也可藉由與類固醇接受體的作用，而抑制卵巢合成雌激素及黃體激素，直接抑制子宮內膜異位部分的成長。8

一、藥物動力學與交互作用

Gestrinone 口服吸收很好，而且僅些微會被肝臟代謝，在服用後3 小時可達到最高血中濃度，藥物半衰期為24 小時，腎臟廓清率（Clearance rate）為10 L/h，9 經由肝臟代謝形成結合代謝物，由尿液和糞便排出體外。與抗癫癇藥物、rifampicin 和口服避孕藥併用會增加本藥的代謝率，造成治療效果的降低。9 本藥會降低甲狀腺結合球蛋白的濃度（thyroid-binding globulin），所以會降低血中總甲狀腺素（total thyroxine）的濃度，10 但是在目前臨床上，不
管是從游離甲狀腺素（free thyroxine）或是促甲狀腺（thyroid-stimulating）的濃度，並無明顯的案例報告。與食物或酒精併用，目前的報告並沒有特別指出會有影響。

  
圖二、黛美痊膠囊的外觀及包裝

二、用法用量

Gestrinone 屬於最新引進且較為方便的子宮內膜異位症治療藥物，與傳統的治療藥比較，服藥上的方便性也可增加病人的配合度，因其半衰期較長，所以一週只需服用兩次，每次服用ㄧ粒（2.5mg），在月經週期的第一天服用第一粒，三天後服用第二粒，此後，於每週固定的相同二天及相同時間服用，如果不能在相同時間服用也要確定在相同的二天服藥。從第一粒藥開始服用，約有85-95%的患者可在二到四個月後達到無月經狀態，而停藥約18-36 天後，排卵便會恢復並開始月經週期。10第一次忘記服藥時，可於發現時立即服用ㄧ粒，並持續每週相同二天服藥。若發生忘記服藥二次或二次以上，必須立刻停止服藥並告知醫師。若誤服超過劑量（over dose），也應立即告知醫師進行緊急處理。在臨床動物急性毒物學實驗中顯示，單一用藥超量即會造成立即的危險，因此在急性gestrinone 用藥過量時，可利用催吐或洗胃的方式移除，並留院觀察以防止患者會有延遲反應。10

三、副作用及懷孕分級

Gestrinone 懷孕分級為X 級，副作用包括毛髮與皮膚容易出油產生油膩狀態，長出青春痘、粉刺、斑點及面皰、體重增加、水腫、頭痛、熱潮紅、食慾改變、萎縮性陰道炎、肌肉痙孿、神經過敏、精神抑鬱及胃腸不適。也有可能有降低性慾、乳房大小改變、聲音變粗等相關報告。11 接受本藥治療的病人其月經週期會停止，但有可能會有點狀出血的發生，治療最長不應超過六個月。

四、注意事項

使用gestrinone 應該指導病人相關注意事項如下：
（一）、如有下列情形請勿服用本藥，並應諮詢醫師：懷孕或準備懷孕、哺餵母乳；患有心臟、腎臟或肝臟等疾病；子宮不正常出血。如曾接受荷爾蒙類藥物治療並發生不適或過敏症狀者，其中包括口服避孕藥。
（二）、所有正在服用的藥物以及自行購買的藥物，都應詳細告知醫師，以避免可能干擾療效，因為某些藥物，如避孕藥、治療癲癇及結核病的藥品都會干擾，醫師可因需要修改處方。
（三）、本藥並非避孕藥，不可用作為避孕藥使用。在治療期間應避孕，但不可採用口服避孕藥的避孕方式。
（四）、有部分人服用後可能會有頭暈的症狀，應避免開車、操作機械及可能造成危險的工作。
除了上述注意事項外，若病人有以下疾病或症狀，也應多加留意：
（一）、糖尿病患服用本藥須定期監測血糖和膽固醇的變化。
（二）、高血壓患者服用本藥須定期量血壓，因為本藥會使水分滯留，造成水腫。7
（三）、因本藥會使水分滯留的特性，心臟病患者和腎功能不全者，若服用本藥，需要更嚴密
的監控。7
（四）、癲癇患者如需服用，必須告知醫生本身患有癲癇，醫生可作為用藥的參考。
（五）、高血酯患者服用本藥須定期監測ALT、AST 和膽固醇的指數。
（六）、如果在治療期間，患者有發生毛髮增生或聲音變粗的現象，須立即停藥並告知醫生。

肆、參考資料

1、張明揚、侯宏志、江其鑫等。子宮內膜異位症衛教手冊。台北：長庚醫院台北婦產科系生殖醫學中心。中華民國子宮內膜異位症婦女協會。2005: 5-6。
2、Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis:
tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet. 2009; 280(4): 529-38.
3、宋作林、蕭天慧、吳利玲。子宮內膜異位症的研究與臨床指南。四川: 四川科技出版社，
2005:107-111。
4、中華民國子宮內膜異位症婦女協會網站。子宮內膜異位簡介。Available at http://www.eataiwan.org.tw/pageAbout02.htm Accessed May, 2011.
5、American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with
endometriosis /Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil
Steril. 2008 Nov; 90 (5 Suppl):S260-9.
6、Al Kadri H, Hassan S, Al-Fozan HM, et al. Hormone therapy for endometriosis and surgical
menopause. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1.
7、Rodgers AK, Falcone T. Treatment strategies for endometriosis. Expert Opin Pharmacother.
2008; 9(2): 243–55.
8、Micromedex®2.0: gestrinone.
9、UpToDate: gestrinone.
10、MIMS Malaysia: Dimetriose. Available at http://mims.com.my/Malaysia/drug/info/Dimetriose
Accessed June, 2011.
11、Gestrinone（Dimetriose®）藥品中文仿單。